Cuore Sano
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COS'E' L'ATEROSCLEROSI?
What Is Atherosclerosis?
La malattia cardiovascolare di tipo aterosclerotico* è la causa di mortalità e di morbilità più im-portante nei paesi industrializzati. E' una malattia polidistrettuale che può colpire qualsiasi distretto dell'organismo,cardiaco,cerebrale,renale,degli arti inferiori,etc.
Nel 1908 Alexander I.Ignatovski (1875-1955),dell’Acca-demia Militare Medica di San Pietroburgo, osservò che quando gli animale da esperimento come i conigli veni-vano alimentati con latte e tuorlo d’uovo, questi sviluppa-vano una severa arteriosclerosi. Egli era consapevole tra l'altro che esistevano differenze nell’incidenza e severità dell'aterosclerosi tra individui di diversa estrazione socio-economiche ed occupazionale.Si convinse quindi che l’a-terosclerosi fosse influenzata dalla dieta e che i respon-sabili fossero le sostanze contenute nel latte e nelle uova.
Un altro studioso russo Nikolai N. Anichkov (1885-1964) insieme a Semen S. Chalatov, analizzando gli espe-rimenti di Ignatovski, dimostrarono per primi che fosse il colesterolo il responsabile dello sviluppo dell’ateroscle-rosi.Per dimostrare la sua tesi, nel 1913, aggiunse colesterolo puro alla dieta dei conigli da esperimento ed osservò la presenza di placche aterosclerotiche. Analiz-zando lo sviluppo e l’istologia della placca aterosclero-tica, Anichkov identificò i tipi di cellule coinvolte nel pro-cesso aterosclerotico e cioè cellule muscolari lisce, ma-crofagi e linfociti.
Le lesioni aterosclerotiche dal punto di vista anatomico, sono caratterizzate dalla presenza di placche ateroscle-rotiche o ateroma. La placca aterosclerotica è in pratica un ispessimento dell'intima,che determina,a lungo anda-re,un restringimento del lume arterioso, a cui consegue una diminuizione del flusso sanguigno a valle.
Il termine ateroma,dal greco athere,che significa "pappa" per il materiale grasso,poltaceo, contenuto nelle placche, è stato coniato nel 1755 da Albrecht von Haller, fisiolo-go svizzero. Per descrivere l’ispessimento e l’aumento di consistenza della parete arteriosa, Jean Lobstein, pato-logo francese,utilizzò il termine “arteriosclerosi”,(eravamo nel 1829) mentre il termine "aterosclerosi" è stato propo-sto da Felix Jacob Marchand nel 1904 per sottolineare la presenza dell'ateroma.
Le placche aterosclerotiche sono costituite da 2 e- lementi:
1.un nucleo centrale chiamato "core";
2.un rivestimento chiamato "cappuccio fibro- so".
Il "core" è formato da una raccolta di lipidi, di cole- sterolo, di macrofagi, di sale di calcio e di materiale necrotico.
Il "cappuccio fibroso" è costituito da collagene, da cellule muscolari lisce e da cellule infiamma-torie.La calcificazione della lesione imprigiona il colesterolo nel calcio mineralizzato. Nelle lesioni avanzate è possibile trovare cristalli di colesterolo anche all'interno dei macrofagi.
Le lesioni aterosclerotiche si evolvono con il tem- po;esse sono presenti sin dall'età giovanile come strie lipidiche, che però hanno ancora il carattere della reversibilità. Nelle fasi successive le strie li-pidiche possono confluire o accrescersi fino alla formazione del"core",mentre il cappuccio si ispes-sisce completando la formazione dell'ateroma.
Con quale meccanismo si arriva alla formazione del-la placca è ancora lontano dall'essere definito.
E' comunque accreditata la teoria che considera l'atero-sclerosi come una malattia multifattoriale in cui la compo-nente genetica e l'infiammazione cronica delle arterie, hanno un ruolo fondamentale. A tal proposito lo studio genetico può contribuire a individuare la suscettibilità individuale all'aterosclerosi, ma bisogna considerare le variabili ambientali,che possono contribuire a influenzare i tempi e la progressione dell'aterosclerosi.
Un'altra componente importante è la turbolenza del flus-so:in effetti è osservazione corrente che le placche si for-mano preferibilmente a livello delle biforcazioni arteriose.
Sulle basi genetiche ed emoreologiche come è stato ac-cennato, giocano un ruolo di primo piano i classici fattori di rischio cardiovascolare: fumo, ipercolesterolemia, dia-bete mellito, ipertensione arteriosa, obesità, sedentarie-tà, iperomocisteinemia, i quali danno inizio all'aterogene-si causando un danno della parete dell'endotelio arterio-so.Questo danno rende l'endotelio "vischioso" e "perme-abile", vedi figura sottostante.
La viscosità favorisce l'adesione alla superficie dell'intima delle piastrine e dei monociti circolanti. La permeabilità,in particolare,quando viene adot-tata una dieta aterogena, cioè ricca di colesterolo e di grassi saturi, favorisce l'accumulo nell'intima di particelle lipoproteiche. Dette particelle lipopro-teiche tappezzano i proteoglicani dell'intima arte-riosa e tendono a confluire in aggregati.
In questa fotografia di una scansione al micro- scopio elettronico di una sezione di aorta di coni-glio,si osserva,dopo una dieta aterogena,l'accu-mulo di lipoproteine extracellulari (Arteriosclerosi Tromb 1991, 11: 1791-1795).
Le lipoproteine si legano ai proteoglicani dell' inti- ma e divengono soggette alla ossidazione e ad altre modificazioni chimiche che sono il primum movens della patogenesi dell'aterosclerosi preco- ce.Tra i fattori che contribuiscono allo stress ossi- dativo delle lipoproteine vengono inclusi le NADH/ NAPDPH ossidasi,espresse dalle cellule vascolari, le lipossigenasi espresse dai leucociti infiltranti o l' enzima mielo-perossidasi.
L'endotelio normale oppone resistenza all'adesio-ne dei leucociti.In caso di ipercolesterolemia i leu-cociti aderiscono all'endotelio e per diapedesi, at-traverso le giunzioni endoteliali, passano nell' inti-ma dove accumulano lipidi e diventano cellule schiumose.Oltre ai leucociti,anche i linfociti T ten-dono ad accumularsi nelle lesioni ateroscleroti- che.L'espressione di determinate molecole di ade- sione per i leucociti sulla superficie delle cellule endoteliali, regola l'adesione dei monociti e delle cellule T all'endotelio.
In sintesi la disfunzione/attivazione endoteliale,ad opera
dei fattori di rischio cardiovascolare,è seguita dall'adesio-ne e migrazione di monociti e linfociti T nell'intima in ri-sposta all'espressione, sulla superficie endoteliale, di molecole adesive (Selectine, VCAM-1, ICAM-1) e ai se-gnali chemiotattici (MCP-1)emessi dall'endotelio danneg-giato.
I macrofagi fagocitano le lipoproteine infiltrate ed ossida- te nell'intima e si trasformano nelle cellule schiumose, le cosiddette strie lipidiche (fatty streaks). La secrezione di citochine e di fattori di crescita di derivazione ma- crofagica,favorisce la migrazione di cellule muscolari li-sce dalla media verso l'intima, dove proliferano, si diffe-renziano nel fenotipo “sintetico” e sintetizzano matrice extracellulare, determinando la trasformazione delle fatty streaks nelle lesioni aterosclerotiche più avanzate. Alla crescita delle lesioni può contribuire l'adesione di pia-strine all'intima denudata con il formarsi di trombi intra-murali che sono conseguenti alla erosione/ulcerazione delle placche aterosclerotiche.
In pratica nella patogenesi dell'aterosclerosi inter-vengono:
.l' endotelio,
.i
leucociti,
.le cellule muscolari lisce,
.le piastrine,
.l'infiltrazione lipidica della parete arteriosa,
.lo Shear Stress cioè l'azione meccanica del flusso sanguigno sulle pareti delle arterie,che è particolarmente accentuata nelle ramificazioni e nelle curvature dei vasi, i quali sono predisposti allo sviluppo delle lesioni atero-sclerotiche.
Questa teoria dell'aterosclerosi è la sintesi di una serie di teorie patogenetiche,ciascuna delle quali ha posto l'ac-cento su uno dei tanti fattori patogenetici, a cominciare dalla teoria della "insudazione" di Wirchow nel 1956, di Anitchkov e Chalatov nel 1913 e della“incrostazione” di Rokitansky nel 1842,di Duguid nel 1946, fino alle recen-ti teorie della “risposta alla lesione endoteliale” di Ross e Glomset, nel 1973 e nel 1986 o della "risposta alla riten-zione" di K. J.Williams e I.Tabas nel 1995,con la quale viene fatto giuocare un ruolo importante, come fenomeno precoce delle lesioni aterosclerotiche,all'intrappolamento delle LDL nell'intima.
Oggi è diffusamente accettata l'ipotesi che l'inizio dell'a- terosclerosi risieda in un danno endoteliale (Giorgio Weber). Il danno endoteliale non deve essere inteso solo come desquamazione focale e denudamento dell'intima con adesione di piastrine, ma come alterazione funziona-le dell’endotelio (disfunzione endoteliale) da parte di va-rie noxae patogene. Sarebbe la compromissione della at-tività endocrinoparacrina dell'endotelio che è responsa-bile della disfunzione endoteliale.L'alterazione funziona-le si manifesta con l'espressione di molecole di adesione alla superficie cellulare con secrezione di citochine, fatto-ri di crescita, radicali liberi, sostanze biologicamente atti-ve, le quali sono responsabili dell'adesione dei leuco-citi,delle alterazioni delle proprietà emostatiche dell'endo-telio, della permeabilità alle proteine plasmatiche e del controllo del tono vasale.
La disfunzione endoteliale riguarda tutte le sue funzioni, ma la diagnosi di disfunzione endoteliale viene effettuata valutando solo alcuni aspetti delle sue molteplici funzioni, come l'entità della vasodilatazione endotelio-dipendente nelle coronarie o nelle arterie brachiali, utilizzando l'infu-sione intra-arteriosa di agonisti ed antagonisti endoteliali come il L-NMMA (nitric oxide synthase inhibitor NG mo-nomethyl-L-arginine), a dosi che non determinano effetti sistemici, oppure misurando la vasodilatazione flusso-indotta. Il termine “attivazione endoteliale” indica un tipo di disfunzione endoteliale caratterizzato dall'acquisizione, per effetto di vari stimoli (in primis le citochine), di nuove proprietà funzionali ed antigeniche che riguardano so-prattutto l'interazione con i leucociti (De Caterina,Euro-pean Heart Journal 2003, 5 (Suppl.A),A 15).
Uno studioso che ha lavorato nell’ambito della ateroscle-rosi umana e sperimentale è stato il Prof Giorgio Weber.
I suoi studi sul'animale da esperimento hanno posto l'accento sui reperti, mediante la microscopia elettronica, riguardo l'inizio delle lesioni intimali arteriose e dell'evolu-
zione delle stesse sotto influssi farmacologici, tossici o in condizioni metaboliche alterate.
Il ruolo fondamentale nello sviluppo della reazione in-fiammatoria cronica dell'intima è svolto dalla ossidazio-ne delle LDL le quali restano intrappolate nella matrice extra-cellulare dello spazio subendoteliale. L'ossidazione delle LDL è dovuta ad enzimi e metaboliti ossidanti pro-dotti dalle cellule della parete arteriosa,soprattutto dai monociti-macrofagi reclutati nell'intima in conseguenza del danno endoteliale, che come è noto è dovuto a varie eziologie. Inizialmente si ha la perossidazione della com-ponente lipidica delle LDL, che interterisce scarsamente sull'interazione delle LDL con il recettore ApoB-E (LDL- R); queste MM-LDL (LDL minimamente ossidate) fungo-no da “cavalli di Troia”, Hajjar:Journal of Biological Che-mistry 1997.
Esse sono simili alle LDL, ma hanno un carico di macro- molecole bioattive, che viene introdotto nella cellula con la endocitosi delle MM- LDL.
Nelle fasi successive,si generano prodotti dei lipidi pe-rossidati e prodotti aldeidici (malondialdeide,MDA;4-i-drossinonenale),che possono modificare la componente proteica delle LDL; queste OX-LDL “sabotatori cellulari” non vengono più riconosciute da LDL-R, ma si legano agli "scavenger receptors" (SR: SR-A, CD36 e CD68). Poiché gli scavenger receptors non sono soggetti a re-golazione a feedback-negativo,le OX-LDL non solo intro-ducono nelle cellule che le fagocitano macromole-cole attive,ma in aggiunta causano l'accumulo in-tracellulare di esteri del colesterolo,responsabile della trasformazione in cellule schiumose o foam-cells, caratteristiche del tessuto ateroscletotico.
L'interazione con i corrispondenti recettori LDL-R e SR con conseguente generazione di messaggeri intra-cellu-lari, in particolare i radicali liberi dell'ossigeno o ROS e l' introduzione nella cellula di prodotti ossidati sono la base biochimica dell' azione patogena delle LDL.
Le OX-LDL attivano nell' endotelio, nei macrofagi, nelle cellule muscolari lisce, alcuni fattori di trascrizione come ad esempio le NF-κB, che inducono l' espressione di geni che codificano per molecole adesive, citochine e fattori di crescita e che danno l' avvio alla risposta infiam-matoria.
Ad esempio, nell'endotelio,i geni per le molecole adesive ICAM-1, VCAM-1 e E selectina, per il fattore chemio-tat-tico MCP-1 e per il Fattore Tessutale sono sotto il con-trollo del fattore di trascrizione redox-sensibile NF-κB.
Kume Noriaki nel 1991 ha suggerito che le cellule endo-teliali assorbono le OX-LDL attraverso una via recettoria-le che non coinvolge gli scavenger receptors.
Sawamura T., N. Kume, et altri nel 1997 hanno identifi-cato il primo recettore delle cellule endoteliali per le Ox-LDL,che è stato denominato LOX-1 (lectinlike Ox-LDL re-ceptor-1). Gli studi sperimentali hanno dimostrato che le LDL ossidate possiedono numerose attività biologiche sulle cellule della parete arteriosa, inclusa un'azione cito-tossica diretta e un'azione mitogena su cellule muscolari lisce,macrofagi,fibroblasti e cellule endoteliali.
Nell'endotelio inducono l'espressione di molecole adesi-ve per i leucociti; stimolano la produzione di sostanze chemiotattiche, che in parte rimangono legate alla super-ficie endoteliale e in parte sono liberate nel sub-endo-telio; inoltre favoriscono la sintesi di fattori di crescita per i monociti/macrofagi e per le cellule muscolari lisce; sti-molano la sintesi del PAI-1 (Plasminogen Activator Inhi-bitor-1) e di fattore tessutale,promuovendo la coagulazio-ne;stimolano la produzione di endotelina e inibiscono la produzione di NO (ossido nitrico),inibendo la vasodilata-zione endotelio-dipendente.Sui macrofagi esercitano un effetto chemiotattico diretto;determinano la trasformazio-ne in cellule schiumose;stimolano la produzione di ci-tochine,fattori di crescita e metallo-proteasi.Nelle cellule muscolari lisce inducono la sintesi di MCP-1.Inoltre le LDL ossidate attivano le piastrine e ne provocano l'ag-gregazione.
Gli eventi iniziali nella formazione dell'aterosclerosi van-no identificati nel danno funzionale dell'endotelio vasco-lare (disfunzione endoteliale).
Lo sviluppo dell’ aterosclerosi si può sintetizzare at-traverso le seguenti tappe:
.penetrazione di LDL nella tonaca intima della parete vasale;
.ossidazione e condensazione delle LDL (ox-LDL
e AGEs);
.stimolazione delle cellule endoteliali e
muscolari a pro- durre citochine pro-infiammatorie che richiamano leuco- citi e monociti attraverso molecole d’adesione (VCAM-1);
.penetrazione delle cellule mononucleate
nell’intima ri- chiamate da fattori chemiotattici (MCP-1);
.trasformazione dei macrofagi in cellule
schiumose per azione dell’MCSF (perdita dell’ autoregolazione);
.formazione della stria lipidica. Se lo
stimolo persiste la stria lipidica progredisce verso la placca fibrolipidica.
La trasformazione in placca è dovuta alla migrazione di cellule muscolari lisce che secernono matrice extra- cel-lulare e formano un cappuccio fibroso che separa il core lipidico dal lume vasale.Stimoli meccanici (stress di pare-te) determinano la secrezione da parte dei macrofagi e delle piastrine di sostanza che stimolano la crescita delle cellule muscolari lisce. La placca, a differenza della stria, protrude nel lume vasale determinando un ostacolo al flusso del sangue.L'instabilizzazione della placca è dovu-ta ad una degradazione del cappuccio fibroso per il rilascio di enzimi proteolitici (metalloproteasi)da parte dei macrofagi attivati.La rottura del cappuccio fibroso espo-ne l’interno della placca,ricco di materiale trombogeno,al torrente ematico con la conseguente formazione di un trombo occludente che esita nella ischemia/infarto dei tessuti vascolarizzati dall’arteria interessata dalla lesione.
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Conclusioni
È stato Lobstein nel 1829 il primo che ha usato il termi-ne arteriosclerosi e Marchand nel 1904 che ha intro-dotto il termine aterosclerosi. Il patologo tedesco Ru-dolf Virchow nel 1856 ha indicato questa malattia come processo infiammatorio, ma le ipotesi e le teorie sull'in-sorgenza e la progressione della malattia aterosclerotica sono numerose;esse comprendono:
.la teoria del lipidica-colesterolo di Anichkov 1913, di Aschoff 1914;
.la teoria Infiammatoria di Ross e di Glomset 1976;
.la teoria della "disfunzione endoteliale" 1986;
.la teoria Infettiva, attraverso la Chlamydia pneumo-niae, Saikky et al.,1988.
John W. Chapman, Ospedale universitario Pitié-Salpétrière di Parigi,ha dichiarato in una "late-brea-king session" del Congresso EAS che c'è una relazione lineare tra il colesterolo-LDL assoluto e il rischio cardiovascolare;questa associazione è indipendente da altri fattori di rischio cardiova-scolare.
*La malattia aterosclerotica è ritenuta una malattia dell’ uomo moderno, legata agli stili di vita contemporanei. La presenza di aterosclerosi negli uomini pre-moderni, di- mostra però che non è una malattia esclusiva della no- stra epoca. Essa infatti è stata riscontrata in mummie di popoli vissuti in diverse epoche, in diverse zone geogra-fiche e con differenti caratteristiche antropologiche e so-cio-culturali.
