Le forme congenite di LQTS possono essere determi-nate da mutazioni di uno dei diversi geni finora identifi-cati.Queste mutazioni tendono a prolungare la durata del potenziale d'azione ventricolare, allungando in tal modo l'intervallo QT. Le forme congenite possono essere eredi- tate come carattere autosomico dominante o autosomico recessivo.La forma autosomica recessiva tende ad avere un fenotipo più grave, con alcune varianti associate a  sindattilia (anomalia congenita che consiste nella fusio-ne di due o più dita delle mani o dei piedi, LQT8) o sordi-tà neurologica congenita (LQT1). Un numero sempre più numeroso di loci genici viene identificato in associazione alle LQTS.I test genetici per le LQTS sono disponibili nella pratica clinica e possono essere di aiuto anche per impostare una terapia più appropriata(Overview of LQTS Genetic Testing). Le più comuni cause di LQTS riguarda-no mutazioni nei geni KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) e SCN5A (LQT3).

 

La Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen è una forma au-tosomica recessiva di LQTS associata a sordità conge-nita. Essa è causata specificatamente da una mutazione dei geni KCNE1 e KCNQ1. Fra gli individui non trattati, circa il 50% muore entro l'età di 15 anni a causa di aritmie ventricolari. La Sindrome di Romano- Ward è una forma autosomica dominante di LQTS che non è asso-ciata a sordità congenita.

La diagnosi della Sindrome di Romano-Ward è clinica, ma questa dizione è meno usata nei centri nei quali sono in uso i test genetici, con i quali è possibile identificare la mutazione (LQTS 1-LQTS10).

La sindrome del QT lungo viene generalmente trattata con terapia β-bloccante.

I farmaci β-bloccanti sono il cardine della terapia, e ancora adesso sono un valido trattamento per un grande numero di pazienti. Si ritiene che tali farmaci siano efficaci nella prevenzione dei sintomi e della morte improvvisa.La mortalità, che nei sintomatici non trattati è di circa il 60%, con i β-bloc-canti è inferiore al 2%.

I β-bloccanti non accorciano l’intervallo QT, ma vengono somministrati allo scopo di diminuire il rischio che si scatenino aritmie.

In sintesi la terapia iniziale deve essere sempre quella con farmaci β-bloccanti. E’ stato dimostrato che nella sindrome del QT lungo non tutti i β-bloccanti abbiano pari efficacia; in effetti  sono da preferire il propranololo ed il nadololo.

Quando un paziente in trattamento con β-bloccanti a dose piena è ancora sintomatico per sincope è ne-cessario aumentare la terapia  a dose piena. In altri termini il primo passo non deve automaticamente essere quello dell’impianto di un defibrillatore ma può essere eseguita,come suggerisce il Prof Peter J Schwartz ,la denervazione cardiaca simpatica di sinistra, intervento, che, eseguito in poco più di mezz'ora, senza aprire il torace è in grado di modificare radicalmente la prognosi con un importante effetto positivo sulla qualità di vita. Quando il paziente in terapia β-bloccante o dopo dener-vazione ha ancora una sincope è allora corretto impian-tare un defibrillatore.

La pericolosità della malattia quando è non gestita in mo-do corretto, la grande efficacia delle terapie disponibili, la stretta correlazione con le indagini genetiche, impongo-no che la malattia debba essere trattata in Centri specia-lizzati e da specialisti cardiologi con esperienza specifica in campo aritmologico.

Un recente studio  ha valutato gli effetti del trattamento  β-bloccante con bisoprololo. Sono stati arruolati 34 pa-zienti con un follow-up medio di 93 mesi.Il periodo di follow-up era diviso in tre parti (31 mesi ciascuno) nel corso del quale i pazienti sono stati sottoposti a tre diver-si regimi terapeutici:

-assenza di trattamento β-bloccante,

-trattamento β-bloccante con propanololo o nadolalolo,

-trattamento β-bloccante con bisoprololo. 

L’età media dei pazienti alla diagnosi era 17,3 anni. Il protocollo prevedeva l’esecuzione di un ECG ogni 6 mesi e di un Holter cardiaco di 24 ore annualmente. In tutti i pazienti veniva inoltre eseguita una caratterizzazione genotipica, una routine ematologica e un ecocardiogram-ma. Nel follow-up globale sono stati osservati 2 eventi cardiovascolari maggiori e 12 minori. Entrambi gli eventi maggiori si sono verificati nel periodo di assenza del trattamento con β-bloccante. Dei 12 eventi minori 3 si sono verificati in assenza di trattamento, 7 in trattamento con propranololo o nadololo e 2 in corso di trattamento con bisoprololo. La frequenza cardiaca media all’ Holter è risultata pari a 87 b/m in assenza di trattamento, 71 b/m in trattamento con nadololo o propranolo e 70 b/m in bisoprololo. Nessuna differenza significativa è stata rile-vata in termini del QTc nei 3 periodi di trattamento. Gli Autori hanno concluso che in assenza di chiare indi-cazioni attuali su quale sia il β-bloccante di elezione da adottare nella sindrome del QT lungo, il bisoprololo costituisce una valida alternativa, mostrando una effica-cia paragonabile nella prevenzione di eventi maggiori ri-spetto al propanololo o nadololo,ma con una maggiore sicurezza. Ann Noninvasive Electrocardiol 2013;18:467-70.

Alcuni ricercatori hanno condotto uno studio per indagare in che misura le comorbilità cliniche influenzano la varia-zione dell'intervallo QT nei pazienti in terapia con Sota-lolo.Sono stati  arruolati un gruppo di pazienti dal 2001 al 2011 e seguiti in un sistema di cartella clinica elettronica. Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti ad ECG con calcolo del QT corretto (QTc) con la formula di Bazett*. Nello studio son stati inclusi 541 pazienti trattati con Sotalolo (200 donne, 37 %), età media 64 anni ± 13 anni, con BMI 30 ± 7 kg/m2). La dose media iniziale del farmaco era pari a 86 ± 39 mg. L’ indicazione predomi-nante a tale terapia era rappresentata da fibrillazione atriale/flutter atriale (92,2 %). Dopo l'esposizione iniziale, la variazione dell' intervallo QTc rispetto al ba-sale è risultata molto variabile : ΔQTc dopo 2 h pari a 3 ± 42 ms (p= 0.17) e dopo ≥ 48 h pari a 11 ± 37 ms (p < 0.001). L'analisi di regressione lineare multivariata ha identificato come fattori correlati ad una maggiore ΔQTc a ≥ 48 ore il sesso femminile, l’età, la frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta, alte dosi di Sotalolo, la pre-senza di cardiomiopatia ipertrofica e l’ impiego di diuretici dell’ ansa (p < 0.05 per tutti). Dopo 3 giorni dall’inizio della terapia, il 12 % dei pazienti ha interrotto il Sotalolo, il 31% di queste interruzioni erano legate ad un eccessivo prolungamento dell' intervallo QTc. Dei soggetti inclusi nello studio, l’1% ha sviluppato torsione di punta. Per concludere, l'aumento del QTc dopo l’inizio di terapia con Sotalolo è molto variabile e correlabile a molteplici fattori clinici. Questi dati rappresentano un passo impor-tante per altri studi in corso volti ad identificare i pazienti che possono tollerare la terapia con Sotalolo a lungo termine. Europace (2013) 15 (12): 1791-1797.

In conclusione per quanto riguarda la terapia:

-nei pazienti asintomatici, senza aritmie ventricolari ed in assenza di anamnesi familiare positiva per morte improv-visa, è raccomandata la sola osservazione ed eventual-mente la terapia farmacologica senza necessità di arri-vare al dosaggio massimo tollerato;

-nelle LQTS 1 e LQTS 2 possono essere utilizzati i β-bloccanti;

-nelle LQTS 3 sono preferibili gli anti-aritmici di classe Ib, come la mexiletina. Gli stessi farmaci possono essere adoperati nel trattamento in urgenza, con l' accortezza di utilizzare soltanto la lidocaina fin quando non venga confer- mata la diagnosi di LQTS1 o LQTS2, poiché i β-bloccanti possono peggiorare le aritmie nei pazienti portatori di LQTS3;

-la terapia anti-aritmica deve essere adottata fino al dosaggio massimo tollerato in quei paziente asintomatici ma con evidenza di aritmie ventricolari non sostenute e storia familiare di morte improvvisa.

In questi pazienti non è raccomandato l'impianto del de-fibrillatore cardiaco impiantabile (ICD), che invece deve es-sere assolutamente indicato (indicazione di classe I) nei pazienti con sincope o che abbiano già avuto un epi-sodio di arresto cardiaco.La funzione di pace-maker del dispositivo deve essere sfruttata in coloro che presenta-no aritmie in occasione di bradicardia o pause del ritmo cardiaco.

 

Nei pazienti che presentino ancora dei sintomi, nono-stante la terapia medica ottimale, può essere indicato l'intervento chirurgico di gangliectomia cervico-toracica sinistra, con distruzione del ganglio stellato e dei primi tre o quattro gangli simpatici toracici.

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*L'intervallo QT dipende dalla frequenza cardiaca, cioè quanto maggiore è la frequenza cardiaca tanto minore è l'intervallo QT; pertanto, la valutazione generale sul-la normalità di questo parametro impone una correzio-ne per la frequenza cardiaca.

 

La formula più utilizzata è la cosiddetta formula di Bazett, dal nome del fisiologo inglese Henry Cuthbert Bazett:

 

 

QTc = QT / √ RR

 

Con la formula di Bazett viene calcolato il cosiddetto intervallo QT corretto (QTc). I valori normali dell'intervallo QT corretto sono compresi fra 0,30 e 0,44 secondi (0,45 per le donne).

La normalità dell'intervallo QT può essere ricono-sciuta grossolanamente quando il QT è < alla me-tà dell'intervallo RR.