Alcune domande in tema di

 

Insufficienza cardiaca agli esperti:

 

• Prof Mihai Gheorghiade(Chicago)

• Dottor Gennarino Borrello (Catanzaro)
  

• dottor Francesco Borrello (Catanzaro)

 

MODERATORE:

PROF VINCENZO PALAZZUOLI(SIENA)

 

1. Domanda.

“I concetti che caratterizzano lo scompenso di cuore sono attualmente  cambiati nel senso che non tutti i pa-zienti con disfunzione del ventricolo sinistro hanno segni e sintomi di congestione e non tutti i pazienti con scompenso di cuore hanno una disfunzione del ventri-colo sinistro, pertanto la dizione “scompenso cardiaco congestizio” che è la traduzione dell’ inglese “congestive heart failure” che definisce l’incapacità del cuore a pom-pare sangue in quantità adeguata alle richieste tissutali periferiche  non ci soddisfa appieno, come dovrebbe essere modificata?

 

Risposta.

“Con la definizione “Scompenso congestizio di cuore” in effetti non vengono compresi i pazienti che hanno una disfunzione ventricolare ma che non presentano ancora segni e sintomi di congestione; inoltre con questa defi-nizione, i pazienti affetti da “heart failure” che si può tra-durre in italiano come “fallimento cardiaco”, per definizio-ne dovrebbero stare sempre clinicamente molto male. Ciò non è sempre vero, infatti il 70-80% dei pazienti con disfunzione ventricolare anche se la loro mortalità è elevata sono pauci-sintomatici o addirittura asintomatici. Oggi è importante porre la diagnosi di disfunzione ven-tricolare sistolica anche asintomatica quanto più pre-cocemente possibile, perché è possibile intervenire in maniera efficace con  farmaci capaci di bloccano l’ atti-vità neuro-ormonale. La dizione “insufficienza cardiaca” sembra essere più soddisfacente in quanto comprende tutti i quadri clinici che vanno dalla disfunzione ventri-colare sinistra asintomatica fino alla disfunzione con se-gni e sintomi di congestione. Anche il concetto che tutti i pazienti con scompenso di cuore hanno una disfunzione sistolica del ventricolo sinistro non  è vera; vi sono infatti casi di insufficienza cardiaca di tipo diastolico e quindi con funzione sistolica preservata.

 

 

2.Domanda.

“Poiché non tutti i pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro hanno segni e sintomi di scompenso è assai interessante la proposta di sostituzione della definizione “scompenso cardiaco congestizio” con “insufficienza car- diaca”,  ma non le sembra che  sarebbe utile effettuare anche una revisione delle classi funzionali NYHA ?”

 

Risposta.

“Per quanto riguarda la definizione della capacità fun-zionale mediante le classi funzionali NYHA, è molto in-teressante ricordare che nel 1994 l’American Heart As-sociation ha pubblicato una classificazione NYHA, che alla numerazione I-II-III-IV aggiungeva le lettere A-B-C-D le quali dovrebbero esprimere il grado di compromissio-ne della funzione ventricolare.Per esempio un paziente con pochi sintomi e frazione di eiezione fortemente com-promessa (ad esempio FE=20%) alla luce di questa classificazione è un paziente in classe funzionale NYHA I-D. All’opposto  se un paziente ha molti sintomi ed una frazione di eiezione  normale, deve essere classificato  in classe NYHA IV-A, e così di seguito. Anche se non  è risolto il problema della definizione della capacità fun-zionale sembra che la classificazione proposta dalla AHA risponda meglio alle esigenze di una corretta definizione in quanto coniuga elementi subiettivi (classe NYHA tra-dizionale) ad elementi obiettivi (FE)”.

 

 

3.Domanda

“Quali sono gli obiettivi  della terapia nell’Insufficienza Cardiaca?”

 

Risposta

“Gli obiettivi sono numerosi e comprendono:

-l’eliminazione e la correzione delle cause;

-il miglioramento dell’ emodinamica a cui è collegato il miglioramento della sintomatologia;

-il miglioramento del profilo neuro-ormonale a cui è collegato il miglioramento della sopravvivenza;

-il controllo delle aritmie;

-il rallentamento della progressione delle malattie sotto-stanti.

 

 

4.Domanda

“Alla luce dello studio HOPE, gli ACE-inibitori devono essere considerati ancora tutti uguali?”

 

Risposta

“I risultati dello studio HOPE con il Ramipril ci fa porre questa domanda.Sicuramente per gli ACE-in è importan-te anche la penetrazione tissutale.

Ciononostante,se un paziente è già in trattamento con un ACE-in, non vi sono motivi per la sua sostituzione, men-tre se si deve fare un nuovo arruolamento,a parità di co-sto,è forse preferibile un ACE-in con una azione più pro-lungata e con una penetrazione tissutale più elevata.

 

5. Domanda

“Quando  usare i β-bloccanti?”

 

Risposta

“Fino a qualche anno fa la terapia β-bloccante era con-troindicata nell’insufficienza cardiaca per la sua azione inotropa negativa che induceva una cattiva tolleranza per l’aggravamento della sintomatologia. Attualmente tutti i pazienti affetti da insufficienza cardiaca e in particolare quelli in II-III classe funzionale NYHA clinicamente stabili devono essere arruolati alla terapia  β-bloccante salvo i casi in cui il farmaco non è tollerato o è controindicato (malattie polmonari ostruttive, bradicardie e blocchi atrio-ventricolari; bisogna avere una certa  cautela nei pazienti con diabete insulino-dipendente). Il rischio di intolleranza acuta ai β-bloccanti è dell’ ordine del 5-10%; gli effetti collaterali sono spesso transitori; se compare ipotensio-ne è più utile modificare la restante terapia piuttosto che sospendere il β-bloccante.

I pazienti con maggiore probabilità di rispondere favore-volmente al farmaco sono quelli con ipertensione arterio-sa (in atto o nella storia clinica),affetti da cardiomiopatia  dilatativa idiopatica, con frequenza cardiaca >90 b/m e con la comparsa della sintomatologia da meno di 24 me-si.I pazienti con scompenso lieve-moderato usufruiscono in modo più significativo del trattamento β-bloccante in quanto hanno numerose aree di miocardio vitale che possono riacquistare la loro funzionalità con incremento della frazione di eiezione. Nelle linee guida si raccoman-da che in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca (FE < 40%) in classe I,II,III,in trattamento con ACE-in si som-ministri un β-bloccante.

Alla luce dei Trials COPERNICUS e CAPRICORN tutti i pazienti affetti da insufficienza cardiaca con qualunque eziologia e gravità  vanno considerati candidati potenziali alla terapia con carvedilolo in quanto è stato dimostrato che esso induce un significativo prolungamento della so-pravvivenza”.

 

6.Domanda

“Quali accorgimenti bisogna usare quando vengono som-

ministrati i β-bloccanti?”

 

Risposta

“Bisogna proporre la somministrazione dei β-bloccanti nei pazienti clinicamente stabili; è necessario cominciare con dosi bassissime quasi omeopatiche, aumentarne la dose ogni 2-3 settimane; è possibile che possa essere evitata l’ipotensione con la somministrazione durante i pasti o prima di andare a dormire,condizioni queste che inducono un assorbimento del farmaco più lento.”

 

 7. Domanda

“Ad un paziente in IV classe funzionale  NYHA ma  clini-camente stabile  può essere somministrato un β-bloc-cante ai fini del miglioramento della sopravvivenza?”

 

Risposta

“L’opinione corrente vorrebbe che i β-bloccanti non fosse-ro somministrati nei pazienti in IV classe funzionale NYHA. E’ osservazione quotidiana però che questa con- dizione può non rappresentare un problema, in quanto la maggioranza dei pazienti in IV classe NYHA e cioè con presenza di sintomi a riposo al momento del ricovero in ospedale, alle dimissioni  passano spesso in II-III classe NYHA,condizione che consente la prescrizione della te-rapia β-bloccante. Il problema consiste nel sapere dopo quanto tempo può essere somministrata la terapia β-bloccante. Sulle Consensus Guidelines è stato stabilito di attendere almeno 2-3 settimane. Il problema sta nel fatto che  usualmente al momento delle dimissioni il paziente non è rimasto in ospedale per un tempo adeguato nella di fase di stabilizzazione clinica perché si possa pre-scrivere la terapia con β-bloccante. Non solo, ma una volta che il paziente è al suo domicilio nessuno prende l’ iniziativa di proporre un trattamento con β-bloccante. L’ideale sarebbe di attendere la stabilizzazione clinica in regime di ospedalizzazione e di dimettere il paziente  con un trattamento β-bloccante da seguire a domicilio, ma  è possibile oggi questo comportamento in regime di DRG?.

I risultati dello studio COPERNICUS (Carvedilol Prospec-tive Randomized Cumulative Survival) hanno dimostrato che anche nei pazienti affetti da scompenso cardiaco severo in IV classe NYHA, ma in condizioni di stabilità da almeno 4 giorni e senza segni di ritenzione idro-salina, la somministrazione di Carvedilolo in associazione alla te-rapia standard ha ridotto la mortalità globale del 35% (11,4 % vs 18,5% ) con  p < 0,00014”.

  

8.Domanda

“Lo studio BEST che ha utilizzato il Bucindololo ha mo-strato che non si hanno gli stessi effetti degli altri β-bloc-canti sulla riduzione della mortalità. Se ne dedurrebbe che i β-bloccanti non siano  tutti uguali?”

 

Risposta

“Vi sono numerosi motivi che giustificano il fallimento del suddetto studio. Bisogna puntare il dito  intanto sulle ca-ratteristiche del  trial.Nello studio  BEST infatti, sono stati arruolati 2.708 pazienti di cui il 23% Afro-americani. Lo studio al follow-up di 2 anni non ha mostrato differenze significative sulla mortalità nei 2 gruppi (14.9% nel braccio placebo versus 16.6% nel braccio bucindololo con p=NS).Per questa ragione lo studio è stato prematu-ramente interrotto.

Quali le ragioni di questa discrepanza con i risultati dello studio COPERNICUS?

Come è stato più volte ricordato i pazienti in IV classe NYHA che hanno un miocardio con una maggiore quan-tità di tessuto fibrotico e con una minore quantità di mio-cardio vitale, traggono un minore effetto benefico dalla terapia β-bloccante. Le condizioni cliniche dei pazienti arruolati nello studio BEST sono state assai più gravi e cioè essi erano  in una classe funzionale assai avanzata (III e IV classe NYHA) e con una FE assai compromessa (<35%).L’assenza del beneficio nei pazienti dello studio BEST era più evidente nei  pazienti con FE < 20%.

E’stato inoltre ipotizzato che il suo potente effetto anti- a-drenergico possa essere responsabile dell’aumento della mortalità(la riduzione delle concentrazioni della norepine-frinemia è risultata del 19%).Inoltre è possibile che il blocco dei due massimi sistemi neuro-ormonali possa ar-recare un danno invece di un beneficio come dire che  “l’assai basta e il troppo guasta”. D’altro canto anche lo studio Val-Heft ha mostrato che il blocco dei due sistemi neuro-ormonali mediante la somministrazione di un ACE-inibitori,un Antagonista Recettoriale dell’ Angiotensina II e di un β-bloccante  induce un aumento della mortalità. E’evidente dunque che nel paziente con insufficienza cardiaca potrebbe essere pericoloso non lasciare un re-siduo di funzionalità neuro-omonale.Non è escluso che possa aver giocato anche una componente genetica in considerazione che il 23% dei pazienti erano afro-ame-ricani ”.

 

9.Domanda

“Nella pratica come bisogna comportarsi sull’utilizzo dei vari β-bloccanti?”

 

Risposta

“Diversamente da quanto accade con gli ACE-in i β-bloc-canti sono un gruppo di farmaci eterogeneo. Questo rile-vamento era emerso anche dai trials nel post–IMA che aveva dimostrato ad esempio che effetti favorevoli solo con i β-bloccanti privi di attività simpaticomimetica intrin-seca.Questi risultati sono stati confermati nello studio che ha utilizzato lo xamoterolo in pazienti con insuffi-cienza cardiaca severa e ha dimostrato che un aumento di mortalità con questo betabloccante che può essere ascritto alla spiccata attività simpaticomimetica.

Escludendo a priori questa categoria di β-bloccanti gli altri si considerano appartenenti a 3 generazioni;la prima generazione alla quale appartiene il propranololo caratte-rizzato dalla non selettività non sono ben tollerati per il loro effetto inotropo negativo.Tra quelli della seconda ge-nerazione il metroprololo e il bisoprololo sono beta1 se-lettivi e sono ben tollerati nel 90% dei casi. Tra i β-bloc-canti di 3 generazione vi è Il carvedilolo che ha effetti sui recettori β-1 e β-2 oltre ad avere una attività α-antagoni-sta che favorisce una attività vasodilatatrice.Il carvedi-lolo è l’unico β-bloccante approvato dalla FDA america-na  per il trattamento dello scompenso cardiaco; ciono-nostante anche il bisoprololo  e il metoprololo hanno mo-strato di ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. 

 

Ma quale molecola bisogna usare?

Il carvedilolo ha un più elevato effetto anti-adrenergico ed è in grado di bloccare i  β 1, i   β 2 e gli α 1 rerecettori adrenergici. Inoltre esso ha proprietà antiossidanti e anti-proliferative. 

Rimane ancora non chiaro se sia l’effetto neuro-ormo-nale o il migliore effetto sulla funzione ventricolare sini-stra e sul flusso renale a determinare il miglioramento della prognosi.

Nella pratica prima di utilizzare i diversi β-bloccanti oggi disponibili bisogna ricordare gli effetti farmaco-dinamici di ognuno di essi. Se vogliamo utilizzare il Carvedilolo o anche il Nebivololo che anch’esso ha un’ azione anta-gonista selettiva dei recettori beta 1 adrenergici oltre che un’azione vasodilatatrice periferica dovuta verosimilmen-te ad una interazione con la via L-arginina\ ossido-nitrico, bisogna usare qualche accortezza ricordando che una delle controindicazioni del trattamento con un β-bloc-cante è l’ipotensione arteriosa. Invece, nei pazienti con pressione arteriosa non significativamente ridotta ed con pressione di incuneamento polmonare elevata la sua somministrazione può essere molto utile.

E’ dunque importante valutare bene i pazienti e scegliere il β-bloccante più adatto.

In ogni caso bisogna cominciare sempre e con ogni tipo di β-bloccante con dosi bassissime per passare alle dosi più alte solo dopo 2-3 settimane. La dose massima da raggiungere è quella raggiunta nei trials sempre che essa sia ben tollerata. In particolare per il carvedilolo la dose massima raggiungibile è 25mg\2\die, per il biso-prololo è  10 mg\die, per il metoprololo è  200 mg\die.

A proposito del dosaggio bisogna segnalare che mentre per il metoprololo e il bisoprololo le alte dosi hanno mo-strato di essere più efficaci rispetto alle basse dosi, per il carvedilolo, lo studio MOCHA che ha  confrontato l’effet-to di varie dosi di β-bloccante (6.25 mgx3, 12.5mgx2, 25mgx2) ha dimostrato che anche le basse dosi hanno effetti favorevoli.

Bisogna ricordare che, se in corso di trattamento con β-bloccante si osserva un elevato grado di deterioramento emodinamico, può essere necessario ridurre il dosaggio o sospendere il trattamento per alcuni giorni, ricordando però che la brusca sospensione del β-blocco potrebbe avere serie conseguenze.Sembra che questo rischio possa essere minimizzato usando il carvedilolo che non ha azione sulla up-regulation  dei β-recettori.

In conclusione il metoprololo e il bisoprololo (β-bloc- canti selettivi) inibiscono selettivamente i recettori β-1 adrenergici, inducono un aumento della densità dei β- recettori ma  tendono ad aumentare il rilascio cardiaco di norepinefrina durante la somministrazione a lungo ter-mine. Al contrario il carvedilolo (β-bloccante non selet-tivo) blocca sia i recettori β 1, β 2 e  α 1 adrenergici, di-minuisce il rilascio cardiaco di norepinefrina  e tende a ri-durre la densità dei β-recettori; inoltre ha proprietà anti-ossidante e anti-proliferativa associate.

Ciononostante a prescindere dalle loro differenze farma-codinamiche, tutti hanno mostrato effetti favorevoli  emo-dinamici e clinici.

Tuttavia lo studio COMET (Carvedilol or Metoprolol Euro- pean Trial) che ha arruolato 3000 pazienti con insuffi- cienza cardiaca cronica e li ha  randomizzati a carvedi-lolo lo o a metoprololo. Lo studio COMET ha mostrato che Il carvedilolo ha ridotto la mortalità, rispetto al metoprololo tartrato. Altri betabloccanti non hanno migliorato la prognosi. I soli betabloccanti da somministrare ai pazienti con insufficienza cardiaca sono quindi bisoprololo, carvedilolo e metoprololo tartrato (quest’ultimo non attualmente in commercio in Italia). Il raggiungimento di dosaggi sufficienti ed il mantenimento di un adeguato blocco dei recettori β1-adrenergici appare essenziale per ottenere i massimi benefici da questa terapia. Se la necessità di dimostrare l’efficacia della terapia betabloccante appare ormai superata, tematiche tuttora solo parzialmente risolte restano quelle relative ai suoi meccanismi d’azione e quella di garan-tirne un sempre più ampio impiego ai dosaggi e con le modalità di dimostrata efficacia.

In conclusioni la terapia β-bloccante rappresenta il mezzo più efficace per migliorare la funzione ventricolare sinistra e la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca. Essa agisce sui meccanismi intrinseci alla base della disfunzione miocardica.I suoi effetti non si eviden-ziano a breve termine ma solo dopo almeno 3-4 mesi e la sua efficacia si mantiene e si accentua con la prose-cuzione del trattamento. L’entità del miglioramento della funzione ventricolare sinistra dopo β-bloccante è pro-porzionale alla quantità di miocardio vitale presente prima dell’inizio della terapia.I β-bloccanti nell’insuffi-cienza cardiaca terapia va quindi iniziata precocemente, prima che le possibilità di recupero siano annullate da un’estesa fibrosi miocardica. Bisoprololo, carvedilolo e metoprololo succinato hanno determinato una riduzione di mortalità, rispetto al placebo, di simile entità negli studi controllati aventi la mortalità come obiettivo primario.

 

 

 

10.Domanda

“Che ruolo ha l’obesità sull’incidenza di Insufficienza car-diaca di tipo diastolico?”

 

Risposta

“Non esiste una sicura correlazione. Noi sappiamo che nel 2% della popolazione è presente una "sleep-apnea" e tale percentuale è del 5% nei pazienti con insufficienza cardiaca ma che raggiunge il 15% nei pazienti obesi. Anche se questi dati non dimostrano una correlazione certa è evidente che esiste un trend positivo; sulla corre-lazione gioca un ruolo confondente il fatto che i pazienti obesi sono assai di frequente ipertesi,diabetici e insulino-resistenti,tutti fattori che predispongono isolatamente o in combinazione alle malattie coronariche e alla disfunzione diastolica”. 

 

11.Domanda

“Può essere utile l’utilizzo della terapia β-bloccante an-che  nell’Insufficienza cardiaca di tipo diastolico?”

 

Risposta

“Le nostre conoscenze sul moderno uso dei farmaci nell’ insufficienza cardiaca derivano da studi clinici randomiz-zati condotti su pazienti di sesso maschile, di età tra 50 e 70 anni e con disfunzione sistolica. L’estrapolazione delle conoscenze attuali all’insufficienza cardiaca di tipo dia-stolico consente di dire che è ragionevole usare diuretici, nitrati, ACE-in  e calcio-antagonisti. Per la digitale meno che nei casi in cui la disfunzione diastolica coesista con quella  sistolica vi sono dubbi sulla sua utilità.Per quanto riguarda in particolare i β-bloccanti è possibile che vi siano le indicazioni per il loro uso in quanto essi induco-no un effetto benefico indiretto mediante la riduzione del-la pressione arteriosa sistemica,della frequenza cardiaca e dei fenomeni ischemici.Le risposte definitive sul tratta-mento più efficace dell’ insufficienza cardiaca di tipo dia-stolico proverranno dai risultati di specifici studi clinici”. 

 

 

12.Domanda

“Il pattern restrittivo che si riscontra all’ecocardiogramma può essere un indice   prognostico negativo per i  pazien-ti affetti da insufficienza cardiaca?”

 

Risposta

“Sicuramente sì, ciononostante è anche vero che se mi-gliora il pattern restrittivo questo non vuol dire che mi-gliori in senso assoluto anche la prognosi.

E’ stato tuttavia dimostrato che i pazienti in lista d’attesa per trapianto solo se mostrano una modificazione del pattern restrittivo con terapia con nitroprussiato possono giovarsi della procedura di trapianto”.

 

13.Domanda

“Come bisogna usare i diuretici nell’insufficienza cardia-ca?”

 

Risposta

“E’ ormai riconosciuto che i diuretici sono utili per trattare i sintomi ed i segni di congestione,ma dallo studio  RA-LES trial è anche emerso che possono aumentare la mortalità del 30% in quanto essi meno che lo spi- ronolattone stimolano l’attività neuro-ormonale a quale può contribuire alla progressione della malattia. I diuretici sono indicati per alleviare i sintomi di congestione e vanno somministrati appena viene posta la diagnosi. I segni di aggravamento della congestione o di ritenzione di liquidi (un brusco aumento del peso corporeo: esem-pio 2 kg in 1-3 giorni)  devono essere prontamente indivi-duati per adeguare il dosaggio alle esigenze. In caso di ipotensione bisogna modulare il dosaggio del diuretico o\e degli altri farmaci come gli ACE-in. 

I pazienti refrattari ai diuretici per via orale possono es-sere trattati con la somministrazione di più diuretici, ad esempio con tiazidici a piccole dosi  per via orale seguite dall’infusione di diuretici dell’ansa per via venosa.   

Lo studio RALES ha dimostrato che nei pazienti in III-IV classe NYHA l’associazione della terapia standard  con piccole dosi di spironolattone induce una riduzione del 30% di mortalità”.

 

 

14.Domanda

“Perché gli agenti bloccanti l’Aldosterone sono più utili nei pazienti  in trattamento con digitale?”

 

Risposta

“Nello studio RALES è stata dimostrata una riduzione del 30% della mortalità dei pazienti che assumevano lo spi-ronolattone, ma è stato osservato che la riduzione era assai importante nei paziente che ricevevano anche la digitale. La controprova proviene dalla osservazione che eliminando il trattamento digitalico, lo spironolattone non aveva alcun effetto sulla mortalità. Qualche tempo fà so-no stati presentati i dati di una ricerca di Carl Weber che possono renderci conto dei risultati ottenuti nello studio RALES.Lo studio di Weber ha dimostrato che l’ Aldo-sterone può causare fibrosi miocardica  tramite l’ azione della pompa sodio-potassio e che la somministrazione di  digitale può bloccare l’effetto dannoso dell’ Aldosterone in quanto la sua azione si esplica proprio attraverso il blocco della pompa sodio-potassio. In pratica i farmaci antagonisti dell’ Aldosterone sono più utili nei paziente che assumono anche la digitale e inoltre la digitale è più sicura nei pazienti che ricevono anche i farmaci bloccanti l’ Aldosterone:essi evitano l’ipopotassiemia e l’ipomagne-semia.

In conclusione i 2 farmaci che rendono la digitale più sicura sono i β-bloccanti e gli antagonisti dell’ Aldoste-rone. In particolare se dobbiamo somministrare la digita-le  in un paziente che ha avuto un recente infarto del miocardio è preferibile usare contemporaneamente un β-bloccante o\e un anti-aldosteronico (è noto che la digitale è un farmaco che migliora il profilo neuro-endocrino me-diante una riduzione dell’attività simpatica meno che in caso di ischemia dove addirittura induce un’ azione sim-paticomimetica)”.

 

 

15.Domanda

“Quali farmaci è utile usare per la profilassi anti-aritmica in questi pazienti?”

 

Risposta

“La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca anche se il trattamento è adeguato non muore per scompenso cardiaco progressivo ma per morte improv-visa, la quale è sostenuta assai spesso da aritmie ven-tricolari gravi. In questi paziente bisogna stare molto attenti con l’uso dei farmaci anti-aritmici, perché possono diventare pro-aritmici; per questa ragione i farmaci anti-aritmici non hanno indicazione alla somministrazione routinaria. In particolare le ectopie ventricolari asintoma-tiche non trovano indicazione per un trattamento anti-aritmico.

A volte l’aritmia è generata dalla dilatazione ventricolare e dallo stiramento delle fibre miocardiche: in questi casi è meglio ridurre il sovraccarico di volume piuttosto che usare una vera e propria terapia anti-aritmica. Quello che sappiamo è che nei pazienti a rischio di morte improvvisa il β-bloccante induce una riduzione del 40%. L’uso dell’ amiodarone è utile per tenere a bada i sintomi, ma con la riduzione della sintomatologia ma non sempre si accompagna ad una riduzione della mortalità.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e presenza di aritmie minacciose che non reagiscono neanche alla te-rapia anti-aritmica si sta diffondendo l’uso del defibril-latore automatico. Sulla sua utilità a lungo termine nu-merosi trials sono stati conclusi ed altri si stanno con-ducendo sia in Europa che in America. I dati della letteratura sono concordi sull’ effetto favorevole dell’ uso di questo device. E’ stato stimato che il costo di un defibrillatore impiantabile varia tra 25.000-50.000 EURO per anno di vita salvato. Essendo questa procedura assai costosa non solo per l’elevato costo iniziale dell’ apparecchiatura ma anche per l’intenso monito-raggio cardiologico a cui i pazienti devono essere sottoposti, bi-sogna limitarne l’utilizzazione a pazienti selezionati. Cio-nonostante è possibile che questa procedura nel futuro, per l’ulteriore avanzamento della tecnologia e il conte-nimento dei costi possa essere posta l’indicazione ad un numero più esteso di pazienti.                                 

In conclusione il defibrillatore automatico insieme alla terapia β-bloccante sono gli unici interventi terapeutici che hanno dimostrato di aumentare la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza cardiaca”.

 

 

16.Domanda

“La morte improvvisa gioca un ruolo importante sulla mortalità anche nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve, ma quale è la causa?

 

Risposta

“Su questo argomento è stato scritto un editoriale su Cir-culation, da Gheoghiade e Bonow, i quali hanno soste-nuto l’ipotesi che i pazienti con insufficienza cardiaca non muoiono per la disfunzione ventricolare ma per la malat-tia coronarica che assai spesso ne è la causa. Sfortuna-tamente la fisiopatogenesi della morte improvvisa non è ancora ben chiara. Anche se non abbiamo molti dati in proposito è ipotizzabile che alla base della patogenesi possa esservi la responsabilità della rottura della placca.  La morte improvvisa in questi pazienti, è dunque assai probabile che possa essere legata alla  malattia coronarica e all’estensione del danno coronarico (l’even-to che è più frequentemente causa di arresto cardiaco è la fibrillazione ventricolare indotta da eventi ischemici acuti). Purtroppo negli Stati Uniti non è possibile effet-tuare sui pazienti deceduti l’ autopsia, quindi non si può affermare con certezza se  la patologia coronarica possa giocare un ruolo principale sull’incidenza della morte im-provvisa di questi pazienti. Ciononostante è ipotizzabile che se vogliamo prevenire la morte improvvisa in questi pazienti, dobbiamo anche e soprattutto trattare la malat-tia coronarica. Le statine hanno dimostrato di avere un’ azione favorevole non solo per la riduzione del coleste-rolemia ma anche per l’effetto anti-infiammatorio, per la riduzione della metallo-proteasi, per l’inibizione dell’ espressione macrofagica di alcune citochine e dei fattori coagulativi, per l’attività di ripristino di una corretta fun-zione endoteliale, etc (effetti ancillari o pleiotropici). Questi fattori possono giocare un ruolo non solo sulla riduzione della componente lipidica del core,  ma addi-rittura sulla  stabilizzazione della placca.

Lo studio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evalua-tion) ha dimostrato che l’ uso degli ACE-in può prevenire le morti ischemiche nei pazienti ad alto rischio cardiova-scolare ”.

 

 

17.Domanda

“Cosa pensa dell’ uso della dobutamina nei pazienti con insufficienza cardiaca?”

 

Risposta

“Si deve differenziare l’uso della dobutamina nella fase acuta e in modo intermittente, dal suo uso in cronico. E’ stato osservato che l’ infusione continua a lungo termine di dobutamina provoca una riduzione della funzionalità miocardica con aumento della mortalità. Un approccio del genere è indicato tuttavia nei casi di scompenso car-diaco grave  dal momento che in questi casi alleviare le sofferenze del paziente diventa più importante dell’ aumento della sopravvivenza.

L’uso intermittente della dobutamina è invece un trat-tamento assai diffuso per ridurre la sintomatologia, tanto da essere un grosso problema in America. Si stanno dif-fondendo strutture sanitarie dove i pazienti accedono 2 o 3 volte all’anno per effettuare infusioni intermittente di dobutamina: è stato visto che i pazienti si sentono subito meglio; esiste il pericolo però che i pazienti diventino dipendenti dall’infusione di dobutamina. In effetti la dobutamina per il suo effetto biologico negativo provoca necrosi dei miociti in particolare nel paziente ischemico, per cui il paziente sente il bisogno di sempre più fre-quenti infusioni al punto da generare un   circolo vizioso incontrollabile.

In conclusione potremmo dire che la dobutamina e gli altri inotropi come il milrinone sono controindicati nella insufficienza cardiaca, ciononostante in caso di necessità e soprattutto quando i pazienti non rispondono a nessun’ altra terapia possono essere usati ma per brevissimo tempo. Ulteriori informazioni sull’ uso della dobutamina in acuto per 2-3 giorni, possono essere appresi dalla lettura dei risultati dello studio OPTIME”.

 

 

18.Domanda

“Dallo studio ATLAS è stato evidenziato che il miglio-ramento della sopravvivenza e della funzione cardiaca siano stati ottenuti sia con  alte che con basse dosi di un  ACE-inibitore il Lisinopril: questi dati sono discordanti rispetto ad alcune Linee Guida. Quale deve essere il nostro comportamento?”

 

Risposta

“Secondo le Linee Guida Americane sull’ insufficienza cardiaca, gli ACE-in devono essere cominciati a dosi bassissime e poi solo dove è possibile, aumentarle fino ad arrivare alle massime dosi sopportabili. In Italia vengono usati molto bene gli ACE-inibitori, si inizia con dosi basse e si aumenta il dosaggio gradualmente fino a raggiungere le dosi target. La dose ideale dovrebbe essere quella usata negli studi clinici e cioè per il Captopril 50 mg x3, per l’ Enalapril 10-20 mg x2, per il Ramipril 5 mg x2; si può anche arrivare a dosi superiori rispetto a quelle target degli studi clinici. Alla luce dell’ ATLAS trial nei pazienti ove non è possibile raggiungere le dosi target, può essere utile anche la sommini-strazione di basse dosi di ACE-in; il vantaggio delle bas-se dosi sta nel fatto che esse consentono la contempo-ranea somministrazione di altri farmaci sempre a basse dosi (β-bloccanti).

E’ auspicabile che si faccia il tentativo di unificare le Li-nee Guida per farle diventare Linee Guida Mondiali ed evitare che esistano differenze tra le linee guida dei diversi  Paesi”.

 

 

19.Domanda

“L’uso della digitale può essere esteso anche alla cardiomiopatia dilatativa post-ischemica o deve riguar-dare esclusivamente la cardiomiopatia primitiva?”

 

Risposta

“La digitale è un farmaco che migliora il profilo neuro-ormonale e diminuisce il tono simpatico, ma durante una crisi ischemica è stato  visto che può divenire un agente simpatico-mimetico. Quindi bisogna stare molto attenti quando si somministra la digitale in un paziente ischemico; in questi casi bisogna usare alcuni accor-gimenti: prediligere le dosi basse; abbinare l’uso di un β-bloccante, il quale ha mostrato di bloccare totalmente gli effetti negativi della digitale oppure usare agenti antagonisti dell’ Aldosterone”.

 

 

20.Domanda

“Se il paziente è ipoteso bisogna dare la precedenza ad un ACE-inibitore o ad un β-bloccante?”

 

Risposta

“Premesso che non vi sono studi sull’ utilizzo dei β-bloccanti come farmaci di prima scelta, bisogna sempre cominciare con un ACE-in; se il paziente è ipoteso bisogna usare basse dosi; il terapista deve capire che se non può aumentare la dose è meglio continuare a som-ministrarlo a basse dosi piuttosto che non darlo affatto. Solo dopo aver somministrato un ACE-in si può comin-ciare a pensare all’uso di un β-bloccante, che deve es-sere anch’esso usato a basse dosi con incrementi più lenti e graduali dell’abituale.Nei casi in cui il β-bloccante induce un peggioramento emodinamico bisogna modu-lare la dose del diuretico o dell’ ACE-in oppure ritornare al dosaggio precedente del β-bloccante. Esso non deve essere sospeso bruscamente.Qualora sia stato sospeso, bisogna ritentarne la titolazione ma solo dopo aver rag-giunto una migliore stabilità clinica.

In conclusione è meglio somministrare un ACE-in a dosi basse perché così è possibile poter iniziare la som-ministrare anche di basse dosi di un β-bloccante, il quale ha mostrato di ridurre ulteriormente e in modo signifi-cativo la mortalità dei pazienti con insufficienza cardia-ca”.

 

 

21.Domanda:Quali sono gli effetti collaterali più frequenti

con l’uso degli ACE in?

 

Risposta

“Nel 10% dei casi, ed in particolare nei pazienti con ipotensione, con iponatremia, in trattamento diuretico intensivo, in stato di disidratazione  o con stenosi dell’ arteria renale, può comparire un deterioramento della  funzione renale, il quale solo raramente impone la ri-duzione o la sospensione dell’ACE-in. In casi isolati si può avere la comparsa di insufficienza renale che im-pone la sospensione del trattamento. Altri effetti colla-terali comprendono l’ipotensione arteriosa, tosse secca e stizzosa, che regrediscono con la sospensione del farmaco.

 

 

22.Domanda

“Nei pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori cosa bisogna usare?”

 

Risposta

“Nei pazienti che invece non tollerano gli ACE-in anche alle basse dosi, si può somministrare un antagonista dell’ Angiotensina II”.

 

 

23.Domanda

“Quale è il limite di pressione arteriosa sistolica al di sotto del quale non si può somministrare la terapia con ACE-inibitori?”

 

Risposta

“Non è un problema di pressione arteriosa sistemica, in quanto  il paziente può sopportare anche una PAS di 70 mm Hg, è invece  importante che sia asintomatico. Ciononostante bisogna essere molto cauti nei pazienti ipotesi che hanno anche una natremia  bassa ( < 125 mEq\l). Normalmente la pressione arteriosa viene man-tenuta grazie al tono simpatico, ma se nel sangue il so-dio è basso, per il controllo della pressione arteriosa en-tra in gioco il sistema Renina-Angiotensina; ora se imma-giniamo un paziente ipoteso con una natremia bassa, un trattamento con un  ACE-in potrebbe essere pericoloso per la vita  dal momento che gli vengono bloccati tutti i massimi sistemi che concorrono alla  regolazione della pressione arteriosa”.

 

 

24.Domanda

“Quale ruolo hanno gli anticoagulanti e gli antiaggregan-ti?

 

Risposta

“I pazienti con insufficienza cardiaca specialmente quelli in fase congestizia sono a rischio di complicanze trombo-emboliche. La somministrazione di farmaci anticoagulanti rappresenta un argomento assai controverso. Vi è mag-giore univocità di vedute sul loro uso per la prevenzione dell’ ictus cerebri nei casi in cui è presente una forte dilatazione delle camere cardiache, segni clinici di malattia trombo-embolica o\e fibrillazione atriale, com-plicanza assai frequente nell’ insufficienza cardiaca.

Lo studio SOLVD ha mostrato che oltre agli anti-coa-gulanti anche  l’ uso degli agenti antiaggreganti è asso-ciato ad un aumento della sopravvivenza nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro sia sintomatici che asintomatici”.     

 

 

25.Domanda

“Quale ruolo hanno i calcio-antagonisti nella disfunzione sistolica del ventricolo sinistro?

 

Risposta

“Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca l’uso dei calcio-antagonisti di prima generazione hanno mostrato di aver effetti deleteri sull’ attivazione neuro-omonale che si ripercuotono su un incremento del rischio di peggio-ramento dello scompenso. Alcuni calcio-antagonisti di ultima generazione come l’Amlodipina hanno mostrato un effetto neutro sulla mortalità. Una esperienza multi-centrica pubblicata su Am Heart J nel 2000 e i dati dello studio PRAISE II hanno dimostrato che l’odds ratio per morte con l’uso di un calcio-antagonista di ultima genera-zione come l’Amlodipina è stato di 1.09 (p=0.28). Anche una meta-analisi dei risultati del PRAISE I e del PRAISE II  ha dimostrato un effetto neutro sulla mortalità con un odds ratio di 0.98 (mortalità nel gruppo placebo 34% versus 33,4% nel gruppo Amlodipina.”.

 

 

26.Domanda

“Nei pazienti con scompenso cardiaco avanzato che non rispondono al trattamento con dosi terapeutiche di diuretici, digossina, ACE-inibitori quale deve essere il no-stro comportamento?”

 

Risposta

“Nei pazienti che continuano ad essere refrattari al trat-tamento farmacologico negli USA l’ associazione Idra-lazina e Isosorbide Dinitrato viene  aggiunta al trattamen-to con ACE-in. Riguardo al trattamento diuretico in questi pazienti dovrebbe essere aggiunto un secondo o un terzo diuretico.Per esempio un Tiazidico o\e un Antial-dosteronico deve\devono essere aggiunto\i ad un diure-tico dell’ ansa. Nei pazienti che non tollerano gli ACE-in possono essere usati i farmaci Bloccanti i Recettori dell’ Angiotensina  II.

I pazienti che non rispondono al massimo trattamento tollerato con digossina, diuretici, ACE-in, idralazina e Di-nitrato, devono essere considerati per  il trattamento in-travenoso con basse dosi di dobutamina, dopamina, mil-rinone, etc.

Questo trattamento come è noto ha una controindica-zione assoluta  nei pazienti con ischemia miocardica e con presenza di miocardio ibernato o\e stordito”.

 

 

27.Domanda

“L’associazione di un Ace-inibitore con un Antagonista Recettoriale dell’ Angiotensina può apportare vantaggi al paziente con insufficienza cardiaca?“

 

Risposta

“Bisogna premettere che il trattamento ideale deve comprendere un ACE-in + un β-bloccante; qualora  vi siano controindicazioni all’ uso del β-bloccante è possi-bile utilizzare l’associazione ACE-inibitore + Anta-gonisti dell’ Angiotensina II. Lo studio Val-HeFT di recente pub-blicazione ha mostrato che l’ associazione ha un effetto neutro sulla mortalità.Ma così come è stato osservato negli studi con  la digitale con la suddetta  combinazione si osserva una riduzione dell’ end-point combinato mortalità\morbilità; si riduce il numero delle  ospedalizza-zioni, ed inoltre  migliora la classe NYHA,  la FE e la qua-lità della vita.

Vi è da osservare che il sottogruppo di pazienti in trat-tamento anche con β-bloccate ha avuto un aumento del-la mortalità. E’ evidente che un eccessivo  blocco dell’ at-tività neuro-ormonale può apportare effetti negativi.In de-finitiva ulteriori studi sono necessari per individuare le ca-tegorie di pazienti che  possano avere maggiori vantaggi da questa associazione”.

 

 

L’Autore per la stesura del testo si è avvalso degli appunti presi durante i lavori del work-shop condotto dal Prof Mihai Gheorghiade, effettuati a Chicago e a Catanzaro e della consultazione di alcuni suoi lavori e di alcuni suoi collaboratori; inoltre ha provveduto all’integrazione del testo con  dati provenienti dalla pubblicazione dei più recenti lavori scientifici sull’ argomento.