Gli effetti  favorevoli dello spironolattone sono ri-sultati maggiormente significativi nei pazienti in trattamento con β-bloccanti.Le indicazioni attuali comprendono i pazienti con insufficienza cardiaca in III-IV classe NYHA o con una elevata secrezio-ne di aldosterone (elevata aldosteronemia,inver-sione del rapporto NA\K nelle urine).Anche la far-macogenetica potrebbe contribuire a porre le in-dicazioni all’uso ottimale degli antialdosteronicici; è stato infatti dimostrato che l’“escape” dell’ aldo-sterone in corso di trattamento con ACE-in, avvie-ne esclusivamente nei pazienti con genotipo DD dell’ACE. Lo studio RALES ha utilizzato lo spirono-lattone: la domanda che alcuni Autori si sono posta, anche sulla base della elevata frequenza di ginecomastia che esso induce (9%), è se possa avere gli stessi effetti favorevoli l’uso del canre-noato di potassio.Esso è un anti-aldosteronico che induce ginecomastia con una frequenza assai mi-nore rispetto allo spironolattone avendo una mi-nore affinità per i recettori degli androgeni.Il can-reonato di potassio agisce liberando canreonato che è il metabolica attivo, ma la sua produzione avviene direttamente nel plasma e non nel fegato come fa lo spironolattone. 

 

Con quali meccanismi esplica i suoi effetti vantaggiosi lo spironolattone? 

E’ stato ritenuto finora che le basse dosi di spi-ronolattone che vengono usualmente indicate nel trattamento dell’ insufficienza cardiaca non siano in grado di indurre effetti saluretici, ma di recente su un modello sperimentale di insufficienza car-diaca è stato dimostrato che in associazione ad un ACE-in, esse inducano anche un incremento degli effetti saluretici. E’ stato inoltre ipotizzato che gli effetti favorevoli siano relativi al meta-bolismo del potassio. Ma l’ipotesi più diffusamente condivisa è che esso favorisca l’inibizione della fi-brosi miocardica ritardando la progressione della disfunzione miocardica. Inoltre potrebbe avere un ruolo il fatto che lo spironolattone agisca ridu-cendo l’attività simpatica cardiaca e migliorando la sensibilità barocettoriale.

 

Lo studio EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) ha valutato l’effetto dell’ Eplerenone, antagonista selettivo dell’ aldosterone, su morbidità e su mortalità in un gruppo di pazienti con infarto miocardico acuto, complicato da disfunzione ventricolare sini-stra ed insufficienza cardiaca. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Eplerenone (25mg/ die, fino ad un massimo di 50 mg/die; n. pazienti = 3.313) o placebo (n. pazienti = 3.319), oltre alla terapia standard. Nel corso del periodo di osser-vazione di 16 mesi, ci sono state 478 morti nel gruppo Eplerenone e 554 morti nel gruppo pla-cebo (rischio relativo: 0,85; p=0.008). L’ inciden-za di morte per cause cardiovascolari o ospedaliz-zazione per eventi cardiovascolari è stata ridotta dall’ Eplerenone (rischio relativo:0,87;p = 0,002). E’ stata anche osservata una riduzione nella per-centuale di morte improvvisa per cause cardiache (rischio relativo: 0,79; p = 0.03 ). Lo studio ha dimostrato che l’Eplerenone, in aggiunta alla tera-pia standard, è in grado di ridurre la morbidità e la mortalità nei pazienti con infarto miocardico acuto, complicato da disfunzione ventricolare sinistra e da insufficienza cardiaca (Pitt B et al, N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321). E' stato osservato che anche nei pazienti con scompenso lieve, l'eplerenone ha dimostrato effetti positivi. Nello studio EMPHASIS (Eplerenone In Mild Patints  Hospitalization And Survival Study In Heart Failure) sono stati arruolati 2.737 pazienti in classe NYHA II, con FE <35%. Anche in questo studio alla terapia ottimizzata per lo scompenso cardiaco è stato aggiunto, in modo random e in doppio ceco, l’eplerenone (fino a 50 mg/die) o placebo. L’end point primario composito era rappresento da morte per cause cardiovascolari e ospedalizza-zione per scompenso cardiaco.Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo 21 mesi (media-na), in quanto l’end point primario si è verificato nel 18,3% dei pazienti eplerenone e nel 25,9% dei pazienti placebo (hazard ratio, 0.63; intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,54- 0,74; p<0,001). Il 12,5% dei pazienti in trattamento con eplere-none è deceduto durante il follow up, vs il 15.5% dei pazienti in trattamento con placebo (hazard ratio, 0,76;CI al 95%, 0,62-0,93; p=0,008). Rispettivamente, la morte era legata a cause cardio-vascolari nel 10.8% e nel 13,5% dei casi (hazard ratio, 0,76; CI al 95%, 0,61 - 0,94; p=0,01). Le ospedalizzazioni per scompenso car-diaco e per ogni causa erano ridotte nei pazienti eplerenone.L'iperkaliemia(potassiemia>5.5mmol/l era osservabile nell’11,8% dei pazienti trattati con eplerenone e nel 7,2% dei pazienti trattati con placebo (p< 0,001). 

Un recente studio ha realizzato uno score di ri- schio prognostico per i pazienti con scompenso cardiaco sistolico e sintomi lievi determinando l' efficacia dell' eplerenone sulle diverse categorie di rischio. L'EMPHASIS-HF come è noto è uno studio internazionale randomizzato, che ha confrontato l'eplerenone con placebo in circa 3000 pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e con sintomi lievi. L'outcome primario era un end point com- posito di morte cardiovascolare o di ospedaliz-zazione per insufficienza cardiaca, per un follow-up medio di 2,1 anni. Utilizzando modelli multi-variati di Cox, età, sesso, pressione arteriosa si-stolica, velocità di filtrazione glomerulare, dia-bete mellito, BMI, emoglobina, ospedalizza- zione per insufficienza cardiaca prima (HF), pre-cedente infarto miocardico/intervento di bypass coronarico (CABG), e frequenza cardiaca sono stati identi-ficati come forti fattori di rischio indipendenti. Le stime del modello sono stati convertiti in un semplice score di rischio che è stato classificato come basso, medio e alto rischio. Nei pazienti trattati con placebo, i tassi (per 100 pazienti-anno) dell' out-come primario erano 7.6, 19.0 e 39.4 e nei gruppi basso, medio e alto ri-schio rispettivamente. Con l'eplerenone, questi tassi sono stati ridotti a 5,6, 12,2 e 24,2, rispettiva-mente. L'Eplerenone è stato benefico per tutte le categorie di rischio e gli hazard ratio erano si-mili. Il beneficio del trattamento in assoluto è sta-to maggiore tra quelli a più alto rischio. Modelli si-mili sono emersi per tutte le cause e per tutti i ri-coveri per scompenso. Eur Heart J. 2013;34, 36. 

E' confermata l'utilità degli antialdosteronici nel trattamento dello scompenso, ma la trasposizione tout cour alla vita reale secondo alcuni suscita qualche perplessità perché senza sminuire l’ evi-dente beneficio esercitato dall’eplerenone nel pa-ziente scompensato,è importante stare attenti agli effetti collaterali come l’iperkalemia.

In conclusione sia lo spironolattone che l' eplere-none in associazione alla terapia standard (ACE-in, diuretici, digitale e β-bloccanti), apporta signi-ficativi vantaggi sulla riduzione della mortalità to-tale e della frequenza delle ospedalizzazioni.

Attualmente le linee guida consigliano l'uso di antagonisti dell'aldosterone in pazienti con sintomi moderato-severi o severi [classe NYHA III-IV] e insufficienza cardiaca si-stolica. Una metanalisi su studi randomizzati-controllati ha raccolto dati su 1.575 pazienti arruolati in 14 studi evidenziando nel complesso un miglioramento medio ponderato della FE del 3,2% e della classe NYHA di 0,13 nei soggetti trattati con antagonisti dell'aldosterone ri-spetto ai controlli (p<0,001). alcune Metanalisi di regre-ssione hanno, inoltre, evidenziato che la classe funzio-nale basale non è predittiva di miglioramento della fra-zione d'eiezione (p = 0,67), né della classe NYHA attuale (p = 0,18). Questa evidenza supporta il recente studio EMPHASIS-HF nel suggerire una rivisitazione delle linee guida circa l'attuale limitazione sull'uso di antagonisti dell'aldosterone in pazienti con classe NYHA III-IV.Heart  2012; 98:1693-1700.

Effetti degli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi sul rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra.

Una recente metanalisi è stata eseguita su studi che hanno arruolato pazienti con frazione di eiezione ventri-colare sinistra ≤ 45% e randomizzati al trattamento con antagonisti del recettore mineralcorticoide con controlli e che riportavano dati circa la comparsa di morte cardiaca improvvisa e la mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari.

Sono stati utilizzati 8 studi per un totale di 11.875 pa-zienti, che hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Di questi, 6 trasmettevano dati sulla morte cardiaca im-provvisa e sulla mortalità cardiovascolare e 7 sulla mor-talità totale. Non è stata osservata eterogeneità tra gli studi. Infatti, i pazienti trattati con antagonisti del recet-tore mineralcorticoide avevano una probabilità del 23% più bassa di morte cardiaca improvvisa rispetto ai con-trolli (odds ratio, 0,77; intervallo di confidenza 95%, 0,66-0,89, p=0,001). Riduzioni simili sono state osservate per la mortalitá cardiovascolare (0,75, 95% intervallo di con-fidenza, 0,68-0,84, p<0,001) e per la mortalità totale (odds ratio, 0.74; intervallo di confidenza 95%, 0,63-0,86, p<0,001).Circulation Heart Failure 2013;6: 156- 165.

 

ACE-inibitori.   

Sono farmaci inibitori dell'Enzima di Conversione dell' Angiotensina (ACE = ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME).

La struttura degli ACE-in, come il captopril, l' enalapril e i loro derivati, è simile a quella di un peptide isolato dal veleno di un serpente brasiliano, il Bothrops jararaca (ferro di lancia).

ll meccanismo d'azione degli ACE-in si basa sull' inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina, che è responsabile della sintesi dell' angiotensina II (azione vasocostrittrice), a partire dall’angiotensina I e della de-gradazione della bradichinina in prodotti inattivi. L'inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina ha come effetto una diminuzione della concentrazione dell' angiotensina-II con conseguente caduta del tono dei vasi sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa. La riduzione dell’ angiotensina-II porta ad una dimi-nuzione di aldosterone dalla corteccia surrenale influen-do sul bilancio idrico. Si osserva inoltre una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall' angiotensina II, sui fibroblasti e sui cardiomiciti, i quali dopo un infarto mio-cardico del miocardio sono responsabili del rimodella-mento ventricolare.

 

ll meccanismo d'azione degli ACE-in si basa sull' inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina, che è responsabile della sintesi dell' angiotensina II (azione vasocostrittrice), a partire dall’angiotensina I e della de-gradazione della bradichinina in prodotti inattivi. L'inibi-zione dell' enzima di conversione dell' angiotensina ha come effetto una diminuzione della concentrazione dell' angiotensina-II con conseguente caduta del tono dei vasi sanguigni e diminuzione della pressione arteriosa. La riduzione dell’ angiotensina-II porta ad una dimi-nuzione di aldosterone dalla corteccia surrenale influen-do sul bilancio idrico. Si osserva inoltre una regressione degli effetti mitogeni, mediati dall' angiotensina II, sui fibro-blasti e sui cardiomiciti, i quali dopo un infarto mio-cardico del miocardio sono responsabili del rimodella-mento ventricolare. La terapia con ACE-inibitori è ormai ampiamente utilizzata nel trattamento dell’insufficien-za cardiaca; lo studio TEMISTOCLE ha mostrato che in Italia il 72% dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, assume un ACE-inibitore. Numerosi trials clinici, a partire dal CONSEN-SUS trial hanno dimostrato la sua efficacia anche nei paziente in classe NHYA IV. Gli ACE-inibitori oltre che per il trattamento dell' ipertensione arteriosa e dell' insufficienza cardiaca sono stati utilizzati nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Ad esempio lo studio HOPE ha dimostrato che anche nei pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari la terapia con un ACE-initore si è rivelata estremamente efficace per prevenire l'incidenza di eventi cardiaci fatali e non fatali (il tratta-mento con ACE-in ha mostrato una riduzione del 20-25% di mortalità, di insorgenza di stroke, di necessità di inter-vento di by-pass aorto-coronarico). Riguardo all'insuf-ficienza cardiaca esiste il problema relativo alla dose di ACE-inibitore da consigliare. Uno studio importante a questo proposito è l’ ATLAS trial, effettuato su più di 3000 pazienti randomizzati a basse e alte dosi di un ACE-in, il Lisinopril. Lo scopo primario dello studio era quello di studiare la mortalità totale: i risultati non hanno mostrato significative differenze tra i pazienti trattati con dosi basse e quelli trattati con dosi alte (riduzione mortalità alte dosi versus basse dosi – 8%, p = NS). Alla luce dei risultati di questo studio, nei pazienti che non tollerano le alte dosi del farmaco, piuttosto che rinunciare al suo utilizzo, bisogna ricordare che anche la somministrazione di una dose bassa può apportare significativi giovamenti. Nel futuro sarà possibile pre-vedere l’ efficacia a lungo termine dei farmaci mediante la farmacogenetica. La farmacogenetica è la scienza che studia le caratteristiche genetiche dei pazienti nei riguardi della risposta individuale ai farmaci. La farma-cogenetica potrebbe aiutare il clinico sia a identificare nel singolo paziente le caratteristiche relative alla probabilità massima o minima di rispondere ad un trattamento o addirittura di definire la posologia ottimale di un determinato farmaco. Il difetto genetico può essere relativo ad una delezione di una sequenza di un gene oppure ad una mutazione punti-forme.Attualmente le conoscenze sono limitate al poli-morfismo dell’ enzima convertitore dell’ angiotensina II, al polimorfismo M235T del gene dell’ angiotensinogeno e al polimorfismo A1166C del gene del recettore AT1 dell’angiotensina. Ognuno di questi polimorfismi esercita effetti sulla sintesi o\e sugli effetti dei neuro-ormoni coinvolti con conse-guenze sulla gravità dello scompenso. L’ACE sierico è stabile ed è geneticamente determinato.Il genotipo II contiene una concentrazione di ACE più bassa, mentre il genotipo DD contiene una concentrazione di ACE dop-pia con una aumentata produzione di angiotensina II e di aldosterone.

 

Nell’ uomo è stato dimostrato che il genotipo ID predice anche la durata della risposta all’ ACE-in. I pazienti con polimorfismo DD si caratterizzano rispetto a quelli II per una netta attenuazione della risposta all’Enalapril dopo 10 ore dall’assunzione della dose raccomandata. Nei pa-zienti in trattamento con ACE-in il vantaggio in termini di sopravvivenza dell’associazione con  β-bloccanti si rileva massimo nel sottogruppo con polimorfismo DD (Ueda S, Circulation 1998).

Un altro problema legato al trattamento con ACE-in è l’ interazione con altri farmaci, come ad esempio l’aspirina. E’ stato visto che l’ aspirina attenua gli effetti degli ACE-in, ma questa azione è dose-dipendente, nel senso che le dosi basse di aspirina (80 mg) non interferiscono con l’ ACE-in.

In sintesi gli ACE-in inducono un miglioramento dell’ emodinamica,che comprende una riduzione della pres-sione arteriosa e della pressione di incuneamento polmo-nare (riduzione del pre e post-carico); ad essa consegue una riduzione dei sintomi, della frequenza delle ospeda-lizzazioni, un aumento della tolleranza allo sforzo e un miglioramento della qualità della vita. La riduzione dell’ attivazione neuro-ormonale induce una riduzione del ri-modellamento cardiaco e vascolare (coronarie) che favo-riscono il prolungamento della vita.

 

 

Da alcuni anni questi farmaci sono comparsi all'orizzonte terapeutico.Il primo studio, lo studio ELITE I, pubblicato nel 1997, aveva dato l’illusione che questa categoria di farmaci fosse superiore agli ACE-inibitori nel ridurre la mortalità nell'insufficienza cardiaca. Lo studio ELITE II, effettuato su un numero di pazienti più ampio, ha dimostrato che gli antagonisti recettoriali dell’ Angioten-sina II non sono superiori agli ACE-in ma sono meglio tollerati; i ricercatori hanno concluso che gli ACE-in devono essere considerati farmaci di prima scelta nell’ insufficienza cardiaca e che solo in caso di intolleranza agli ACE-in, siamo autorizzati a usare gli antagonisti recettoriali dell’ Angiotensina II. In letteratura sono comparse altre ricerche con altri sartani. Inoltre è stata ipotizzato che l’ associazione di un sartano e di un ACE-in potesse apportare vantaggi superiori, in quanto oltre che ottenere un blocco più completo dei recettori A1 dell’ Angiotensina II, si manterrebbe con l’ACE-in l’ azione negativa sulla degradazione della bradichinine. Lo studio Val-HeFT (Valsartan (Heart Failure Trial) è stato iniziato nell’ aprile 1997 con l’ intento di arruolare 5.010 pazienti con scompenso stabile in classe NYHA tra la II e la IV classe, per ottenere una potenza statistica tale da iden-tificare una riduzione della mortalità del 20%. L’ arruo-lamento è stato eseguito in 300 centri di 16 paesi dei 4 continenti. I pazienti, in aggiunta al trattamento conven-zionale, sono stati randomizzati al trattamento con Val-sartan (fino a 160 mg al giorno) o a placebo. Nel maggio 2000 l’arruolamento è stato concluso. La popolazione dei pazienti arruolati aveva una frazione di eiezione media di 26,7%; il 92,3% dei pazienti assumevano contempora-neamente un ACE-in. I risultati dello studio sono stati resi noti a New-Orleans, nel novembre del 2000. Essi hanno mostrato una riduzione dell’end-point combinato mortali-tà\morbilità e una riduzione significativa della frequenza delle ospedalizzazioni. In particolare la riduzione della mortalità\morbilità nel gruppo trattato con ACE-in + Valsartan era inferiore del 13.1% rispetto ai controlli. La differenza è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico (p<0,009). Anche la riduzione delle ospe-dalizzazioni è stata assai significativa e cioè del 23,5% con un p < 0,001.

Lo studio ha mostrato un dato che non è stato verificato in studi successivi e cioè un aumento di mortalità nei pazienti che oltre ai bloccanti recettoriali dell’ Angio-tensina II assumevano un ACE-inibitore e un β-bloccan-te; mentre nei pazienti che assumevano solo il Valsartan e un β-bloccante è stata osservata una riduzione della mortalità del 45%. E’ stato ipotizzato che il piccolo nu-mero del campione possa aver giocato un ruolo impor-tante; secondo altri, il blocco totale dei due sistemi neuro-endocrini e cioè del sistema nervoso simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone potrebbe essere stata la causa degli effetti megativi.

Un altro studio, il CHARM (Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbility) è stato programmato per testare gli effetti di un altro antagonista recettoriale dell’Angiotensina-II,il Candesar-tan.

Lo studio comprende 3 bracci:

-CHARM-alternative(in alternativa agli ACE-in);

-CHARM-added(in associazione agli ACE-in);

-CHARM-preserved(pazienti con una FE 40%).

1. I risultati dello studio sono stati i seguenti:nel CHARM-alternative trial l’uso di candesartan ha mostrato una riduzione del 23% del rischio di morte cardiova- scolare o di ospedalizzazione per scom- penso cardiaco;

2. nel CHARM-added trial la riduzione di rischio dell’end point combinato è stata del 15%;

3.nel CHARM-preserved trial non ci sono state differenze nei tassi di mortalità tra i due gruppi di pazienti, però coloro che assumevano candesartan avevano un rischio inferiore di ospedalizzazione rispetto a coloro che assumevano placebo.

Lo studio non ha confermato il risultato negativo dell' associazione del sartano +ACE-in +β-bloccante osserva-to nello studio Val-HeFT.

Lo studio ONTARGET ha testato gli effetti dell' asso-ciazione di un altro sartano il telmisartan con un altro ACE-inibitore il ramipril. Ma l'arruolamento comprendeva 25.620 pazienti senza evidenza di scompenso cardiaco ma con coronaropatia o diabete e più fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi, di età > 55 anni. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ramipril 10 mg/die, oppure telmisartan 80 mg/die, oppure una combinazione dei due farmaci. Il follow-up in media è stato di 55 mesi. L'end-point primario era composto da morte cardiova-scolare, infarto miocardico, stroke, oppure ricovero per scompenso cardiaco. Questo end-point si è verificato in modo simile nei tre gruppi. Anche la mortalità totale non differiva nei tre gruppi. Rispetto al ramipril i pazienti trattati con telmisartan manifestavano con meno fre-quenza tosse ed angio-edema, ma con maggior fre-quenza sintomi ipotensivi. Nei pazienti trattati con l' associazione dei due farmaci si osservarono più fre-quentemente sintomi ipotensivi, sincope, disfunzione re-nale, iperpotassiemia e un trend verso l'aumento anche se non non significativo di deterioramento della funzio-nalità renale richiedente la dialisi. Lo studio ha con-fermato che gli antagonisti recettoriali dell' angiotensina II (sartani) non sono superiori agli ACE-inibitori e, dato il loro costo più elevato, devono essere considerati sono un' alternativa ai pazienti che non tollerano l'ACE-inibitore. Inoltre, al pari dello studio Valiant (in cui erano stati usati valsartan e captopril) si dimostra che l' associazione delle due classi di farmaci non offre bene-fici aggiuntivi, a scapito di un aumento di effetti colla-terali, ma questo quando non siamo in presenza di scompenso cardiaco. Infatti in altri due studi come il Val-HeFT e il CHARM, che aveva arruolato pazienti affetti da scompenso cardiaco, dove l'attivazione neuro-ormonale è notevolmente elevata, l'associazione aveva mostrato di essere utile.

Uno studio di qualche anno fa, condotto presso la North-Western University, ha fornito importanti insegnamenti fi-siopatologici; lo studio ha arruolato  25 pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa “non ischemica”, con FE < 35%. In più della metà di questi pazienti è stata osservata la presenza di miocardio “vitale”. Il miocardio di questi pa-zienti è risultato vivo, ma non si contraeva e questo non a causa dell’ischemia come nel tradizionale miocardio ibernato ma per altre ragioni, quali il quadro infiam-matorio, neuro-ormonale ed emodinamico (per esempio l’insufficienza mitralica può creare una forma di cardiomiopatia con presenza di miocardio disfunzionante ma vitale, che recupera con terapia farmacologica con un β-bloccante). Per identificare la presenza di miocardio vitale e per quantificare il miglioramento della FE dopo uso di un β-bloccante, questi pazienti sono stati sotto-posti ad un esame eco-stress con dobutamina. Dai dati dello studio si evince che la somministrazione di un β-bloccante, nei pazienti che presentano zone di miocardio vitale all’esame eco-dobutamina, sia in grado di aumentare la funzionalità miocardica e quindi la FE e la sopravvivenza; in altri termini essi sono capaci di rendere l’insufficienza cardiaca una sindrome potenzial-mente reversibile.

Se osserviamo gli studi condotti con i β-bloccanti, i bene-fici si sono verificati in particolare nei pazienti clinica-mente asintomatici. La difficoltà del cardiologo sta però nell’ individuare precocemente i pazienti con disfunzione ventricolare ancora in I classe NYHA. La sensibilizza-zione verso la diagnosi precoce deve essere rivolta so-prattutto ai medici di medicina generale i quali normal-mente osservano per primi i pazienti con disfunzione ventricolare nella fase asintomatica. Per lo screening dei soggetti a rischio oggi è possibile effettuare il dosaggio di alcuni markers di attivazione neuro-ormonale che si ac-compagnano precocemente alla disfunzione ventricolare sinistra. Ha dimostrato di avere una significativa accura-tezza diagnostica il dosaggio dei fattori natriuretici secreti a livello cardiaco come il peptide natriuretico atriale e ventricolare: l’ANP e il BNP. In particolare il dosaggio delle concentrazioni plasmatiche del precursore BNP e cioè dell’ N-terminal proBNP (NT-BNP) avrebbe una ac-curatezza diagnostica pari al dosaggio del BNP ma per la sua stabilità sarebbe più facilmente misurabile. Il do-saggio dei markers bioumorali di disfunzione ventrico-lare sinistra ha mostrato di essere utile per lo screening dei pazienti con sospetta disfunzione ventricolare sinistra da avviare ai livelli diagnostici successivi. E' stato di-mostrato che una diminuizione dei livelli di peptidi natu-retici plasmatici al di sotto dell'80% favorirebbe una mi-gliore prognosi a lungo termine nei pazienti con scom-penso cardiaco avanzato.

La valutazione della funzione cardiaca con l’esame eco-cardiografico o con tecnica di imaging ha certamente un ruolo importante. Lo studio CAPRICORN (Carvedilol post-infarction Survival Control in Left Ventricular Dysfun-ction) è il primo trial che ha dimostrato che nei pazienti reduci da un infarto del miocardio e con disfunzione ventricolare sinistra l’aggiunta di Carvedilolo alla terapia usuale (rivascolarizzazione, antiaggreganti, ACE-in, diu-retici,digitale) ha ridotto la mortalità totale (12% vs 15%, p < 0.03), l’incidenza di mortalità cardiovascolare (11% vs 14%, p < 0.02) e l’ incidenza di re-infarto non fatale (p < 0.01).E’ necessario ribadire che il 98% dei pazienti era in trattamento anche con un ACE-in e che gli effetti sono risultati addizionali a quelli dei trattamenti per IMA basati sull’ evidenza inclusi gli ACE-inibitori.

Il sottostudio ecocardiografico del CAPRICORN ha di-mostrato che mentre nel gruppo placebo si è verificato un progressivo deterioramento della frazione di eiezione e un ingrandimento delle camere cardiache questi sfa-vorevoli fenomeni sono stati bloccati dal carvedilolo. Inoltre nel braccio carvedilolo si è osservata una ridu-zione della frequenza delle aritmie ventricolari e sopra-ventricolari compresa la fibrillazione atriale ed inoltre delle aritmie maligne e della morte improvvisa.

Le caratteristiche della popolazione dei pazienti arruolati nello studio CAPRICORN meritano alcune osservazioni. L’ età media dei pazienti è stata di 63 anni e il 26-27% apparteneva al sesso femminile; inoltre la percentuale di pazienti rivascolarizzati nella fase acuta dell’ infarto acuto è bassa: infatti soltanto il 46% dei pazienti aveva ricevuto un’ angioplastica primaria o la trombolisi. Può essere forse questa la causa della elevata mortalità osservata nello studio; infatti la mortalità ad 1 anno è stata nel braccio placebo del 15% e del 12% nel braccio carvedilolo (da ricordare che in alcune meta-analisi la mortalità è stata del 10% nel gruppo placebo e dell’ 8% nel gruppo carvedilolo).

In sintesi lo studio CAPRICORN ha dimostrato l’efficacia del carvedilolo nel ridurre la mortalità totale, la mortalità cardiovascolare e il numero di infarto del miocardio non fatale nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro conseguente ad IMA recente. All’ inizio del trattamento β-bloccante ed in particolare nei pazienti sintomatici si può assistere ad un peggioramento della sintomatologia (ef-fetto emodinamico  negativo), mentre solo dopo alcuni mesi si osserva un vero e proprio rimodellamento inverso e una documentata capacità al miglioramento della performance contrattile del ventricolo sinistro, una riduzione dei volumi diastolici e sistolici, il ripristino di una morfologia di tipo ellittico del ventricolo sinistro. Questi risultati sono tempo-dipendenti e passano attraverso una fase transitoria in cui gli effetti emodinamici sono negativi.Questo è il motivo che induce molti medici a sospendere la terapia β-bloccante in presenza anche di un lieve peggioramento dei sintomi o a non cominciarla affatto.

Ciononostante gli studi controllati fino ad ora pubblicati hanno arruolato più di 15.000 i pazienti ed hanno dimo-strato inconfutabilmente effetti favorevoli sulla riduzione della mortalità. In particolare con il carvedilolo (β-bloc-cante con azione bloccante i recettori alfa 1, β-1 e β-2) è stata osservata una riduzione altamente significativa della mortalità che varia tra i vari studi tra il 35% e il 65%.

L’ US Carvedilol Trial ha arruolato 1.094 pazienti per un follow-up medio di 7.5 mesi e ha dimostrato che il car-vedilolo con un dosaggio medio di 45 g\die ha indotto una riduzione della mortalità del 65%, con un p < 0.0001.

Nello studio Australian-New-Zeland, condotto in pazienti con scompenso cardiaco secondario a cardiopatia ische-mica, il trattamento per 12 mesi con carvedilolo in ag-giunta agli ACE-in oltre produrre effetti sulla mortalità e morbilità si è dimostrato in grado di intervenire effica-cemente sugli indici di rimodellamento ventricolare.

Non è chiaro se il miglioramento della frazione di eie-zione del ventricolo sinistro (LVEF) osservabile in seguito a terapia con carvedilolo sia da attribuire al migliora-mento della contrattilità del ventricolo sinistro (LV), ad una riduzione del post-carico, e/o al miglio-ramento della geometria ventricolare. A tal fine, un recente studio ha voluto esaminare se l’incremento della LVEF in seguito a trattamento con carvedilolo sia dovuto alle variazioni della contrattilità miocardica o alle modificazioni del post-carico. In particolare,sono stati esaminati 49 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, LVEF ≤ 35% e classe NYHA II-IV, tutti in terapia con ACE-in, ma non con β-bloccanti. Contrattilità e rimodellamento del ventricolo sinistro, mediante ecocardiografia, sono stati valutati al tempo zero e dopo 3 e 6 mesi di trattamento con carve-dilolo. Tale terapia ha determinato miglioramenti signi-ficativi per quanto concerne la frazione di eiezione, la fra-zione di accorciamento e la velocità di accorciamento cir-conferenziale. Non ci sono stati cambiamenti significativi della pressione arteriosa media o dell’indice di resistenza vascolare sistemica.Le dimensioni e i volumi ventricolari in telediastole e telesistole sono risultati significativa-mente ridotti dalla terapia β-bloccante.In conclusione,il β  ibloccante è risultato associato globalmente ad un effetto positivo,con significativo miglioramento degli indici di fun-zione miocardica.J Card Fail 2012Mar18(3):183-93.

Tale terapia ha determinato miglioramenti significativi per quanto concerne la frazione di eiezione, la frazione di accorciamento e la velocità di accorciamento circon-ferenziale. Non ci sono stati cambiamenti significativi del-la pressione arteriosa media o dell’ indice di resi- stenza vascolare sistemica. Le dimensioni e i volumi ventricolari in telediastole e telesistole sono risultati significati-vamente ridotti dalla terapia β-bloccante.In conclusione il β-bloccante è risultato associato globalmente ad un effet-to positivo,con significativo miglioramento degli indici di funzione miocardica.J Card Fail 2012 Mar;18 (3):183-93.

Oltre ai β-bloccanti con azione bloccante i recettori alfa 1, β-1 e β-2 anche i β-bloccanti con una azione bloccan-te selettiva dei β1 recettori hanno dimostrato effetti po-sitivi sulla sopravvivenza.Lo studio MERIT-HF ha utlizza-to il metoprololo ed ha arruolato 3.991 pazienti in classe II-IV, per un follow-up medio di 1 anno. E’ emerso che i pazienti trattati ad un dosaggio massimo medio di 163 mg di metoprololo, nei confronti ai pazienti placebo, hanno avuto significativi miglioramenti dell’ emodinami-ca;in particolare hanno avuto un aumento della pressio-ne arteriosa invece che una diminuzione, espressione del miglioramento della performance cardiaca. Inoltre al follow-up ad 1 anno nei trattati la riduzione della mortalità è stata del 35% con una p < 0.0015 (studio MERIT-HF).

Lo studio CI-BIS II HF,che ha arruolato 2.647 pa-zienti in classe III e IV, ha dimostrato che il Bi-soprololo (β-bloccante selettivo per i recettori β-1 adrenergici) ha ridotto la mortalità del 34% con p <0,001. Il bisoprololo anche nei pazienti anziani, ha migliorato la qualità della vita ed inoltre al test dei 6 minuti è stato osservato un significativo in-cremento dei metri percorsi (vedi figura).

Fermo restando che i risultati più soddisfacenti sono stati riscontrati nei pazienti con pochi sin-tomi, anche i pazienti in classe funzionale avan-zata possono beneficiare della terapia β-bloccan-te.I pazienti in IV classe NYHA hanno un miocar-dio con maggiore quantità di tessuto fibrotico e quindi hanno una minore vitalità miocardica ri-spetto a quelli delle classi NYHA più basse. Se te-niamo di conto che il β-bloccante ha due effetti: uno emodinamico negativo a breve termine ed uno biologico positivo a lungo termine, i pazienti in IV classe NYHA,che presentano grandi quantità di tessuto fibrotico, se trattati con un β-bloccan-te,possono avere un peggioramento clinico impor-tante.

Sui β-bloccanti nei pazienti in IV classe NYHA, so-no stati pubblicati 2 studi il BEST e il COPERNI-CUS che hanno mostrato risultati sulla mortalità totale assai contrastanti. Lo studio BEST ha utiliz-zato il Bucindololo, β-bloccante non selettivo con potente attività simpaticolitica attraverso il blocco dei recettori β e l’impedimento del release della noradrenalina (dose iniziale 3 mg x 2 per la prima settimana; dose target 50-100 mg a seconda che il peso corporeo fosse superiore o inferiore a 75 kg). I pazienti arruolati avevano una FE < 35 % ma erano emodinamicamente stabili da almeno 7 giorni; nel 23 % dei casi i pazienti arruolati erano pazienti di colore; la durata del follow-up era di 2 anni. I risultati hanno mostrato che il rischio cu-mulativo di morte nei pazienti trattati con bu-cindololo è stato 15% vs 18% con p<0,13 per da-ti corretti. Per gli altri end point, nel gruppo trat-tato con bucindololo si sono registrati effetti favo-revoli. In particolare è stata osservata una ridu-zione significativa della mortalità per cause car-diovascolari, delle ospedalizzazione per scompen-so cardiaco, del numero di ricoveri e degli eventi combinati morte e trapianto cardiaco. Dal punto di vista emodinamico i pazienti trattati con bu-cindololo hanno avuto un significativo aumento della FE sia a 3 mesi che a 12 mesi (7,3 +-10 vs 3,3 +-8,7 unità con p < 0,001). Lo studio è stato sospeso anticipatamente per il mancato effetto positivo sulla mortalità totale.

Il mancato effetto positivo sulla mortalità totale è stato attribuito a varie cause come:l’istopatologia del miocardio caratterizzata da una maggiore componente fibrotica; l’esistenza geneticamente determinata di una diversità di efficacia del far-maco dovuta alla razza in considerazione che il 23 % dei pazienti era di colore; la potente attività simpaticolitica attraverso il blocco dei recettori β-2 con impedimento del release della noradrenalina.

L’altro studio che ha arruolato pazienti con FE < 25% è il COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Surviaval);  esso al con- trario del precedente, ha dimostrato che anche nei pazienti affetti da scompenso cardiaco severo (IV classe NYHA) ma in fase di stabilizzazione cli-nica da alcuni giorni,la somministrazione di Car-vedilolo in associazione alla terapia standard ha ridotto la mortalità globale del 35% (11.4% vs 18.5%), p<0.0014. 

In conclusione nel trattamento dei pazienti più compromessi può essere utilizzata la terapia β-bloccante ed in particolare con il carvedilolo. E’ certamente importante utilizzare alcune precau-zioni come: evitare il loro uso nei pazienti che hanno controindicazioni assolute ai β-bloccanti: broncospasmo, bradicardie, blocchi atrio-ventri-colari superiori al primo grado. Inoltre è neces-sario tenere di conto di un altro avvertimento importante che è quello di cominciare la terapia β-bloccante quando i pazienti sono emodinamica-mente stabili e di ridurre le dosi o di sospendere il trattamento quando ci si trovi in fase di insta-bilizzazione del circolo; è opportuno iniziare con dosi bassissime (per es. per il Carvedilolo 3.125 mg x 2\die); passare alle dosi successive fino alle dosi target dopo almeno 2 o 3 settimane di trat-tamento.

Il dosaggio ideale da raggiungere è quello rag- giunto nei trials clinici. Ciononostante i risultati del MOCHA trial hanno dimostrato che anche l’ uso di dosi basse di β-bloccante induce effetti po-sitivi. Questi dati inviano un messaggio ben preci-so al medico: per i β-bloccanti come per gli ACE-in, vale il concetto che questi farmaci, piuttosto che non usarli affatto, anche se somministrati a basse dosi possono essere efficaci.

In conclusioni numerosi studi hanno dimostrato che il blocco dei recettori β-adrenergici determina effetti positivi sulla sopravvivenza.

Le linee guida raccomandano che dopo i diuretici ed eventualmente i digitalici in tutti i pazienti il trattamento deve comprendere gli ACE-in o gli ARAII e in seconda battuta il β-bloccante.

Sebbene si tratti di un effetto di classe, la capa-cità di proteggere il miocardio varia in modo si-gnificativo tra i singoli β-bloccanti.

 

In una review del 2012 viene evidenziato il ruolo del car-vedilolo, β-bloccante non selettivo con proprietà alfaliti-che. Nel migliorare gli outcomes nello scompenso car-diaco, il carvedilolo presenta effetti antiischemici che non sono da attribuire soltanto alla riduzione della frequenza cardiaca. In particolare, il carvedilolo sarebbe in grado di migliorare il rimodellamento cardiaco postinfartuale eser-citando anche un effetto antiossidante, riducendo il reclu-tamento dei neutrofili e quindi la flogosi vascolare, inibendo il processo apoptotico e la migrazione verso l’intima delle fibrocellule muscolari lisce. Queste pro-prietà “ancillari” ed indipendenti dall’effetto cronotropo negativo sarebbero alla base della provata efficacia del carvedilolo in termini di morbilità e mortalità cardiova-scolare in pazienti affetti da scompenso cardiaco che da cardiopatia ischemica. J Cardiovasc Drugs. 2012 Oct 15.

Nel fururo è possibile prevedere l’ efficacia dei farmaci mediante la farmaco-genetica. E’ stato osservato che nei pazienti in trattamento con ACE-in il vantaggio in termini di sopravvivenza dell’ associazione con β-bloccanti si rileva mas- simo nel sottogruppo di pazienti con polimor- fismo DD. Gli omozigoti per gli alleli DD sono ca-ratterizzati usualmente da una prognosi sfavo-revole; in questi casi è evidente una maggiore at-tivazione neuro-endocrina dei due sistemi Reni-na- Angiotensina e simpato-adrenergica;nei pa-zien-ti DD l’effetto della terapia β-bloccante è estremamente favorevole tanto da rendere la prognosi sovrapponibile a quella dei pazienti che non hanno l’espressione genica del polimorfismo DD (Ueda S, Circulation 1998; Mc Manara DM, Circulation 2001).

Benché le Consensus Recommendations per il trattamento dell’ insufficienza cardiaca abbiano stabilito che tutti i pazienti stabili in II° e III° classe NYHA meno che in presenza di controin-dicazioni debbano essere arruolati alla terapia β-bloccante, negli USA meno del 20% dei pazienti con insufficienza cardiaca è in trattamento con β-bloccanti (in Italia lo studio TEMISTOCLE ha mo-strato che un β-bloccante solo nel 18% viene pre-scritto alle dimissioni dalle unità operative di car-diologia). Lo studio GISSI HF ha mostrato che più di recente vi è stato un aumento nelle prescrizioni di β-bloccanti nei pazienti con scompenso cardia-co.

Nella tabella sono elencate le percentuali con cui vengono somministrati i farmaci che più di fre-quente vengono utilizzati (GISSI HF).   

Un recente studio ha valutato gli effetti della posologia del β-bloccante sulla mortalità dei pazienti con scompen-so cardiaco con ridotta frazione d'eiezione.Sono stati ana-

lizzati i dati del Veteran Affairs database relativi al perido 2007-2015 e sono stati selezionati tutti i pazienti con scompenso cardiaco con frazione d'eiezione ridotta in terapia con β-bloccanti, cioè carvedilolo o metoprololo succinato. Mediante propensity score matching 36.168 pazienti in trattamento con β-bloccante a basso dosaggio sono stati confrontati con un pari numero di pazienti in trattamento con β-bloccante ad alto dosaggio. Dopo aver suddiviso il campione in quartili di frequenza cardiaca media e previo aggiustamento per le caratteristiche dei pazienti, è stato osservato che il β-bloccante ad alto do-saggio era associato ad una minore mortalità da tutte le cause rispetto al trattamento con β-bloccante a basso dosaggio (HR 0.75, 95% CI 0.73 - 0.77, p <0,01). Questo risultato era indipendente dalla frequenza cardiaca rag- giunta durante il trattamento ed era confermato per tutti i quattro quartili di frequenza media. Una dose più elevata di β-bloccante o una minore frequenza cardiaca erano associate in modo indipendente con una minore mortalità in tutti i quartili di frequenza.

In conclusione una dose più elevata di β-bloccante ed una minore frequenza in corso di trattamento sembrano essere associate in modo indipendente con una minore mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco con fra-zione d'eiezione ridotta. Ajam T. et al. 2018;122 (6): 994-998.

 

 

IVABRADINA

E' stato dimostrato come una elevata frequenza cardiaca a riposo è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare nella popolazione gene-rale, in entrambi i sessi, e questo capita sia negli ipertesi, che nei diabetici, nella cardiopatia ische-mica e anche nell’insufficienza cardiaca. L' Ivabra-dina, che è un inibitore selettivo della corrente "If" del nodo seno atriale, riduce specificatamen-te la frequenza cardiaca senza effetti sulle altre correnti ioniche, sull’inotropismo cardiaco o sulla pressione arteriosa.

Ciò determina una vasodilatazione veno-arteriosa ed induce una significativa riduzione delle pres- sioni di riempimento ventricolare, delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari e inoltre della pressione arteriosa sistemica.

 

DATI DELLA LETTERATURA sui NITRATI

Cotter et al., in uno studio condotto in unità di terapia intensiva su 104 pazienti con segni clinici chiari di scompenso cardiaco acuto (edema pol- monare acuto randomizzati ad alte dosi di isosorbide dinitrato (ISDN) e basse dosi di furosemide versus alte dosi furosemide e basse dosi di ISDN, è stata dimostrata una riduzione della necessità di ventilazione meccanica e di insorgenza di infarto del miocardio (gruppo alte dosi di ISDN versus basse dosi di diuretico)(Studio non in cieco, Lancet 1998; 351: 389–393).

Sharon et Al, in un lavoro non in cieco eseguito in unità di terapia intensiva in 40 soggetti con edema polmonare assegnati in modo casuale a ricevere ISDN ad alte dosi versus ventilazione a pressione positiva e ISDN a dosi standard, sono stati osservati chiari vantaggi nel gruppo ISDN ad alte dosi versus le dosi standard, sia per quanto riguarda la necessità di ventilazione meccanica che l’insorgenza di infarto acuto del miocardio (J Am Coll Cardiol 2000; 36: 832– 837).

Lo studio Vasodilatation in the Management of Acute CHF (VMAC), disegnato per confrontare gli effetti della nitroglicerina versus il placebo in aggiunta alla terapia standard in pazienti con SC acuto, non ha mostrato chiare differenze tra i due bracci (JAMA 2002; 287:1531-540).

Breidthardt et al., hanno comprovato però la diminuzione dei valori di BNP in pazienti con SC acuto nelle prime 48 h di trattamento, utilizzando alte dosi di nitrati sublinguali o transdermici (A pilot study. J Intern Med. 2010; 267: 322–330).

Nel Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) sono stati arruolati 642 pazienti con insufficienza cardiaca cronica randomizzati a placebo, prazosina, idralazina-ISDN, in aggiunta a diuretico e digossina. Nel  V-HeFT I, la combi-nazione idralazina-ISDN forniva un effetto benefico sulla mortalità rispetto a placebo e prazosina (N Engl J Med 1986; 314: 1547 – 1552. 30)

Mullens et al. hanno indicato come la terapia con idra- lazina-ISDN in associazione al blocco neuroormonale in soggetti dimessi con diagnosi di Scompenso cardiaco sistolico sia associata ad una riduzione della mortalità per tutte le cause e delle riospedalizzazioni per Scom-penso cardiaco, senza alcuna distinzione di etnia.

In accordo i dati della letteratura:

In considerazione del loro meccanismo d'azione e delle ampie evidenze scientifiche i nitrati dovrebbero essere utilizzati nel trattamento dell’ insufficienza cardiaca acuta e cronica. Questo per gli effetti vascolari che influenzano favorevolmente il pre-carico ed il post-carico del cuore scompensato, come anche l’equilibrio tra il consumo e la fornitura di ossigeno del miocardio. Il problema della scarsa aderenza alla terapia, che è tipica del paziente scompensato, può essere superato grazie ai preparati a cessione transdermica. Il fenomeno della tolleranza è su-perabile grazie all’ uso di idonee finestre terapeutiche, fa-cilmente realizzabili con questo tipo di farmaci a ces-sione transdermica.

 

I risultati a 2 anni hanno mostrato una signi-ficativa riduzione della mortalità nel gruppo Ena-lapril rispetto al gruppo con l’associazione e cioè 25% versus 18%. L’idralazina e l’Isosorbide-dini-trato hanno però mostrato un miglioramento dell’ emodinamica e della tolleranza allo sforzo. Nello studio PROFILE (1993) in pazienti con insufficien-za cardiaca in classe NYHA III e IV, il Flosequinan ha indotto un miglioramento dell’emodinamica ma al follow-up ha prodotto una riduzione della so-pravvivenza. Questo studio ha confermato che a lungo termine con l’uso di alcuni farmaci esiste una dissociazione tra riduzione dei sintomi e au-mento della sopravvivenza.    

 

Una meta-analisi sui risultati dello STUDIO PRAISE I e del PRAISE II ha dimostrato che i suddetti calcio-anta-gonisti hanno un effetto neutro sulla mortalità con un odds ratio di 0.98 (la mortalità nel braccio placebo è risultata del 34% versus il 33.4% di mortalità nel braccio Amlodipina).

 

In uno studio del 2014 "Aspirin Use In Heart Failure: Is Low Dose Therapy Associated With Mortality And Morbidity Benefits In A Large Community Population", Margaret Bermingham et Al hanno valutato l'uso dell' aspirina e la sua associazione con la mortalità e ospeda-lizzazione per insufficienza cardiaca. Dei 1.476 pazienti (età media 70,4 ± 12,4 anni, 63% uomini), 892 (60,4%) sono stati trattati con aspirina e di questi, 828 (92,8%) con aspirina a basso dosaggio (75 mg/die). Il tempo medio di follow-up è stato di 2,6 (0,8-4,5) anni. Durante il follow-up, 464 (31,4%) pazienti sono morti. A basso do-saggio, l' uso di aspirina si associava ad un rischio di mortalità ridotto (hazard ratio = 0,58, 95% intervallo di confidenza, 0,46-0,74). L'uso a basse dosi di aspirina uso si associava ad un ridotto rischio di ospedalizza-zione per insufficienza cardiaca nella popolazione totale (rapporto di hazard ratio = 0,70, 95% intervallo di con-fidenza, 0,54- 0,90). Non vi era alcuna differenza nella mortalità o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca tra aspirina ad alte dosi ( > 75 mg/die), e a dosaggi diversi. Circ Heart Fail. 2014; 7: 2 237- 238.

Uno studio sui dicumarolici ha messo in evidenza che l’uso dei dicumarolici non porta benefici nei pazienti con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, che però non siano in fibrillazione atriale e non abbiano altre indi- cazioni alla terapia anticoagulante. Trattasi di una sotto-analisi dello studio BEST (studio condotto in pazienti con insufficienza cardiaca, vedi sopra). Tra i 2.708 pazienti arruolati sono risultati idonei per l’ analisi 1.642 pazienti, di essi 471 (29%) assumevano warfarin. Al follow-up la morte per tutte le cause nel gruppo trattato con di-cumarolici versus coloro che non lo assumevano è risul-tata simile (HR 0.86: p = 0,361). Inoltre non si sono os-servati,benefici sulla mortalità cardiovascolare (HR: 0,97, p=0,855) e riospedalizzazione (HR: 1,09: p = 0,568). (Am J Cardiol 2011; 107:552-557).

Gli antiaggreganti ed in particolare l’ aspirina*, hanno di-mostrato di ridurre tutti gli eventi cardiovascolari in varie categorie di pazienti. Per quanto riguarda l' insufficienza cardiaca, lo studio SOLVD ha mostrato che nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro sia sintomatica che asintomatica, l’ uso di agenti antiaggreganti è associato ad un aumento della sopravvivenza. Lo studio HELAS (Heart Failure Long Term Antitrhom-botic Study), con-gresso europeo di cardiologia di Berlino del 2002, ar-ruolato un gruppo di pazienti con FE < 35% e li ha ran-domizzati ad aspirina o warfarin se avevano una car-diopatia ischemica o a warfarin o placebo se avevano una cardiomiopatia dilatativa. I dati hanno mostrato che l’ incidenza di eventi è risultata bassa in tutti e 4 i bracci del trial. I pazienti arruolati sono stati 6.000 affetti da compenso cardiaco in classe NYHA II-IV, secondario a IMA, cardiomiopatia dilatativa idiopatica o patologia car-diaca ipertensiva e frazione di eiezione < 35%. A 1 anno, nessun paziente ha avuto episodi di embolia periferica o polmonare. Nel gruppo ischemico, non sono state rile-vate variazioni delle dimensioni dell' atrio o del ventricolo, della frazione di eiezione o mitral filling pattern. Nel gruppo con cardiomiopatia, la frazione di eie-zione era aumentata (30,4 ± 8,3% vs 27,2 ± 5,4%; p < 0,004). Lo studio ha mostrato che la terapia antitrombotica non ha influenzato i risultati.

 

*Erodoto nelle Storie racconta che esisteva un popolo più resistente degli altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice.

Ippocrate, del V secolo a.C.,noto come il padre della medicina, descrisse  una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile era noto anche ai sumeri (abitanti di Šumer), agli antichi egizi e agli assiri. Anche i nativi americani  conoscevano questo rimedio e lo usavano per curare il mal di testa, la febbre, i dolori muscolari, i reumatismi e per controllare i brividi.

Nell' era moderna è stato il reverendo Edward Stone, nel 1757,a scoprire gli effetti benefici della corteccia di salice e a scrivere una lettera alla Royal Society, nella quale giustificava in modo razionale l' utilizzo della sostanza contro la febbre. La sostanza attiva dell'estratto della corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamata salicina, fu isolata in cristalli nel 1828 da Johann A. Buchner e in seguito da Henri Leroux, un farmacista francese e da Raffaele Piria, chimico calabrese emi-grato a Parigi, che diede al composto il nome attuale di "acide salicylique". 

In sintesi i primi studi risalgono al 1828, ma nel 1838,il chimico italiano, Raffaele Piria, scoprì l'aci-do salicilico e nel 1853 Charles Frédéric Gerhardt, un chimico francese, produsse l'acido acetilsalicili-co, che però aveva un gusto sgradevole e riflessi negativi sulla mucosa gastrica. Nel 1897 un gio-vane chimico della Bayer, Felix Hoffmann,cercò di trovare un composto che fosse efficace e me-glio tollerato. In pratica Hoffmann ai fini di mi-gliorarne la tollerabilità, effettuò l'acetilazione, cioè effettuò la combinazione di acido salicilico con acido acetico. Il 10 agosto 1897 egli de-scrisse nelle sue note di laboratorio l'acido acetil-salicilico (ASA), da lui sintetizzato in forma chimi-camente pura e stabile.

L'aspirina è impiegata da sola od associata ad al-tre sostanze come analgesico, antipiretico e anti-infiammatorio.Per queste caratteristiche in passa-to l'aspirina ha trovato largo impiego nel combat-tere i sintomi dell' influenza; oggi si tende a ricor-rere ad altri FANS, come per esempio il paraceta-molo.

Ai giorni nostri le indicazioni terapeutiche si sono dilatate e comprendono oltre che le indicazioni per le classiche azioni antinfiammatoria, antipire- tica e antidolorifica, anche per la sua azione an- tiaggregante e fluidificante del sangue. Nella pra- tica il suo uso a piccole dosi, è utilizzata per la prevenzione e la terapia della cardiopatia ische-mica,delle arteriopatie periferiche e delle trombo-embolie cerebro-vascolari.

 

CON QUALE MECCANISMO L'ASPIRINA INDUCE AN-TIAGGREGAZIONE PIASTRINICA?

Il premio Nobel per la medicina John Vane, nel 1970, identificò il meccanismo d' azione dell' aspirina che con-siste nell' inibizione irreversibile dell' enzima ciclo-ossi-genasi (COX) con blocco del trombossano A2 nelle piastrine e conseguente effetto inibitore sull'aggregazio-ne delle piastrine, che alla fine porta alla fluidificazione del sangue. Questa proprietà la rende utile per ridurre l' incidenza di eventi cardiovascolari. Farmaci prodotti a questo scopo sono solitamente confezionati in compres-se da 100 mg di principio attivo, mentre le dosi più elevate sono prescritte immediatamente dopo un attacco cardiaco acuto. Nel prontuario farmaceutico nazionale, viene presentato come Ascriptin, Cardioaspirina, Aspegic, Aspidol, Flectadol, etc.

 

Gli effetti collaterali più importanti, specialmente quando sono assunti ad elevati dosaggi e a stomaco vuoto, riguardano il tubo gastro-enterico e possono provocare ulcere ed emorragie. Per ridurre gli effetti collaterali ven-gono aggiunti composti basici, od ad effetto tampone, oppure vengono associati a farmaci ad effetto gastro-protettivo o/e inibitori della pompa idrogenionica cellulare, o altri inibitori della secrezione cloridrica.

 

I FANS*, compresa l’aspirina  e  gli  inibitori della COX-2,

possono causare insufficienza renale funzionale dovuta all’inibizione della sintesi delle prostaglandine, soprat-tutto nelle situazioni in cui la perfusione glomerulare dipende dall’azione vasodilatatrice delle prostaglandine (ipovolemia, disidratazione,insufficienza cardiaca,stenosi dell’arteria renale).Gli analgesici non-oppioidi, quando assunti regolarmente per lunghi periodi o ad alte dosi, possono causare nefropatia cronica.

L'enzima ciclo-ossigenasi (COX inibitori) esiste in isofor-me differenti, definite COX-1 e COX-2 a cui recentemen-te si deve aggiungere la COX-3. La cicloos-sigenasi è l'enzima coinvolto nel processo infiammatorio e porta alla liberazione, partendo dall'acido arachidonico,di numerosi mediatori infiammatori.Con l'approfondirsi degli studi si è evidenziato l'esistenza di 2 forme isoenzimatiche:la COX-1,costitutivo dell'organismo,non coinvolto nel pro-cesso infiammatorio ma soltanto nella produzione della protezione gastrica e la COX-2, enzima inducibile, presente durante il processo infiammatorio e responsa-bile della sintesi dei mediatori infiammatori nella sede flogistica. I primi FANS sintetizzati, ancora oggi utilizzati, non sono in grado di distinguere tra le  2 forme en-zimatiche della COX, inibendole entrambe. Ciò spiega l'effetto antiinfiammatorio dato dall'inibizione della COX-2 (l'enzima coinvolto nel processo flogistico) e nello stesso tempo spiega gli effetti collaterali a livello gastrico poiché la soppressione della COX-1 porta alla riduzione della produzione della protezione gastrica. Gli inibitori selettivi della COX-2 sono in grado di legarsi preferibil-mente con la COX-2, non inibendo la COX-1. Cioè l'effetto antin-fiammatorio non si accompagna agli effetti collaterali gastrici. La selettività d'azione di questi farmaci nei confronti della COX-2 però non è completa, in quanto si legano preferibilmente con la COX-2, ma una piccola quota andrà ad inibire anche la COX-1. Per questo moti-vo vengono anche definiti farmaci antinfiammatori COX-2 preferenziali. Gli effetti a livello gastrico rimangono co-munque lievi ed il sanguinamento gastrointestinale è no-tevolmente ridotto rispetto ai FANS non selettivi, ed inol-tre è diminuita l' attività anticoagulante che li differenzia dai FANS tradizionali.

Oltre all' aspirina numerosi altri farmaci possono bloccare l'azione piastrinica in diversi punti del processo di aggregazione (adesione, attivazione, aggregazione) e vengono classificati in base al meccanismo d'azione farmacologico.

Essi comprendono:

.Tienopiridine (Ticlopidina*, Clopidogrel**, Prasugrel). Esse bloccano in maniera irreversibile il recettore pia- strinico P2Y12 che lega l'Adenosin difosfato(ADP).
.Inibitori della Glicoproteina IIb/IIIa (Abcximab, Eptifibatide, Tirofiban) che bloccano la fase   finale dell' aggregazione.

 

*La ticlopidina è gravata da importanti problemi di tollerabilità e spesso associato a compliance inadeguata.

 

**Il Clopidogrel viene identificato in tutte le principali linee guida nazionali e internazionali come opportunità tera-peutica valida ed efficace nella prevenzione secondaria dell’ictus cerebrale. Trova inoltre impiego, in monotera-pia, nella prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e, in associazione ad acido acetilsalicilico, nelle sindromi coronariche acute rivascolarizzate o meno con impianto di stent. Inoltre nei pazienti con arteriopatia obliterante periferica, il clopidogrel rappresenta il farmaco di prima scelta. La recente abolizione del piano terapeutico rap-presenta una novità di grande importanza che, di fatto, rende il clopidogrel un principio attivo disponibile in tutte le indicazioni previste dalla scheda tecnica, per le pre-scrizioni a carico del SSN da parte di tutti i medici.

 

 

ANTIARITMICI

La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca non muore per scompenso cardiaco progressivo ma per morte improvvisa, la quale è sostenuta quasi sempre da una aritmia ventricolare.

In questi paziente bisogna ricordare che gli anti-aritmici perché possono diventare pro-aritmici (lo studio CAST ha dimostrato che i farmaci della classe I, pur essendo in grado di ridurre o sopprimere le aritmie ventricolari, aumentano la mortalità improvvisa e totale); per questa ragione i farmaci anti-aritmici non possono essere som-ministrati di routine. Per questa ragione le ectopie ventri-colari asintomatiche non trovano indicazione per un trat-tamento anti-aritmico.

Nei casi in cui l’ aritmia è generata dalla dilatazione ven- tricolare e dallo stiramento delle fibre miocardiche, può essere più vantaggioso ridurre il sovraccarico di volume, piuttosto che usare una vera e propria terapia anti- aritmica.

Quello che sappiamo è che nei pazienti a rischio di morte improvvisa il β-bloccante riduce del 40% la mortalità per morte improvvisa. Un discorso a parte va fatto per l’ amiodarone che può essere utile per tenere a bada i sintomi; ma alla riduzione della sintomatologia non sem- pre si accompagna una riduzione della mortalità. Gli studi EMIAT, CAMIAT, CHF-STAT non hanno dimo-strato un beneficio sulla mortalità totale. Solo lo studio GESICA, nel quale l’arruolamento dei pazienti compren- deva per 2\3 pazienti con miocardiopatia dilatativa non ischemica, ha mostrato una riduzione della mortalità totale e improvvisa con l’ uso dell’ amiodarone.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e che presentano aritmie minacciose e che non migliorano con la terapia anti-aritmica si sta diffondendo l’uso del defibrillatore automatico. Sull’ utilità a lungo termine del loro utilizzo numerosi trials sono stati conclusi ed molti altri si stanno conducendo sia in Europa che in America. I dati sono molto favorevoli all’ uso di questo device. Attualmente l'uso della terapia meccanica con impianto di pacemaker e defibrillatori viene diffusamente accettato semplificando l'indicazione ai pazienti con FE 35%.

Lo studio AF-CHF (Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure) ha enfatizzato il controllo del ritmo nei pazienti con fibrillazione atriale e scompenso cardiaco (NEJM 2008; 358: 2667-77). Lo studio MUSTIC (Multisite Stimu-lation in Cardiomyopathy) ha valutato l’efficacia del pa-cing biventricolare in 67 pazienti (Berlino, 2002). I pa-zienti sono stati seguiti ad intervalli di 3 mesi; nei 35 pazienti che hanno completato i 2 anni di follow-up il miglioramento in termini di classe NYHA, qualità della vita, tolleranza allo sforzo e dimensioni del ventricolo sinistro è apparso mantenuto a lungo termine. Sulla terapia risincronizzante lo studio REVERSE (Resyn-chronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) e lo studio MADIT-CRT (Multi-center Autonomic Defibrillator Implantation Trial Terapy with Cardiac Resynchronization Therapy) hanno ancora una volta dimostrato una riduzione del rischio relativo di eventi. In particolare il secondo ha mostrato che la risin-cronizzazione cardiaca e l'impianto di defibrillatore comparato al solo defibrillatore induce una riduzione di morte e di eventi legati allo scompenso cardiaco del 34% ed una inversione del rimodellamento cardiaco (1820 pa-zienti con FE al 30% e QRS ≥130 ms. NEJM 2009; 361: 1329-38).

La resincronizzazione cardiaca ha dimostrato di ridurre mortalità e morbilità in pazienti con scompenso cardiaco avanzato. Ma di recente la resincronizzazione cardiaca è stata estesa a pazienti con meno sintomatici. La meta-analisi, apparsa su Annals of Internal Medicine, ha ana-lizzato 25 trials per un totale di 9.082 pazienti, affetti da insufficienza cardiaca in vari stadi di gravità e cioè in classe NYHA I fino alla IV e con frazione di eiezione < 40%. Nei pazienti in Classe NYHA I e II (pazienti con po-chi sintomi), la resincronizzazione cardiaca ha ridotto l'in-cidenza di morte per tutte le cause (RR 0.83: IC: 0.72-0.96) e le ospedalizzazioni (RR 0.71: IC: 0.57-0.87), sen-za migliorare però la capacità funzionale e la qualità di vita. Nei pazienti invece in Classe NYHA III e IV (pazienti con molti sintomi), la resincronizzazione cardiaca ha mi-gliorato i principali parametri funzionali e ha ridotto sia la mortalità cardiaca, per tutte le cause (RR 0,78, IC: 0,67-0,91) che le ospedalizzazioni per riacutizzazioni di insuf-ficienza cardiaca (RR 0,65: IC:0,5-0,86) (Ann Intern Med 2011: 154: 401-412).

 

QUALI SONO STATI GLI EFFETTI AVVERSI LEGATI ALLA PROCEDURA?

La mortalità totale peri-procedurale è stata dello 0.3%, le con complicanze meccaniche sono state osservate nel 3.2% e incidenza di infezioni nell' 1,4% (Ann Intern Med 2011: 154: 401-412).

 

QUAL' E' IL COSTO DI QUESTI DEVICES?

E’ stato stimato che il costo di un defibrillatore impian-tabile varia tra 25.000-50.000 EURO per anno di vita salvata. Essendo questa procedura assai onerosa non solo per l’ elevato costo dell’ apparecchiatura ma anche per l’intenso monitoraggio cardiologico a cui i pazienti devono essere sottoposti, sono necessari altri studi che indichino con maggiore precisione i pazienti che se ne possano efficacemente avvalersene.

In conclusione la prevenzione della morte improvvisa si basa sull’ ottimizzazione della terapia medica e sull’ uso dei β-bloccanti; solo quest’ ultimi rappresentano la terapia medica che si è dimostrata in grado di ridurre la morte aritmica nei pazienti con scompenso cardiaco. Sono contrastanti invece i risultati degli studi che utilizza-to l’amiodarone. I dati finora conosciuti sembrano molto favorevoli all’uso dell’impianto del defibrillatore impianta-bile.

Da qualche anno si sta diffondendo l’indicazione al pa-cing biventricolare per favorire un aumento delle cinetica ventricolare in particolare nei pazienti con blocco di branca destra.

 

ANEMIA E INSUFFICIENZA CARDIACA

 

Il Registro STAMINA-HFP (Study of Anemia in a Heart Failure Population) ha analizzato la prevalenza dell’ anemia e la relazione tra emoglobina e qualità di vita as-sociata allo stato di salute insieme ai risultati clinici dei pazienti con scompenso cardiaco.Lo studio ha riguardato 1.076 pazienti su 1.082 soggetti del Registro. Complessi-vamente,i pazienti del Registro erano per il 41% di sesso femminile e per il 73% di razza bianca con un’ età media di 64 anni (p < 0,001 ). Tra i 1,076 pazienti, l’e-moglobina media era pari a 13.2 g/dL e l’anemia, definita secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità*, era presente nel 34% dei casi. L’ età è stata collegata al rischio di anemia, con il 40% dei pazienti colpiti so-pra i 70 anni.I risultati iniziali del Registro STAMINA-HFP hanno indicato che l'anemia è una comune comorbidità nei pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco.

 

*Secondo l'Organizzazione mondiale della Sanità la dia-gnosi di anemia si pone quando:

 

• nell' uomo l'Hb <13 g/dL
• nella donna l'Hb <12 g/dL

Adams K et al, Am Heart J 2009; 157: 926-932.

 

Nei pazienti con insufficienza cardiaca qual' è il ruolo del metabolismo del ferro e dell' anemia che spesso accom-pagnano tale condizione? Di recente alcuni studiosi han-no provato a rispondere a questo quesito in uno questo studio, che è stato condotto su 157 pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico di tipo sistolico. I ricercatori hanno osservato che alterazioni nel metabolismo del ferro erano presenti sia in soggetti anemici che non anemici e che erano caratterizzate da un calo del ferro circolante (saturazione della transferrina). Inoltre è stata osservata una minor concentrazione di emoglobina intracellulare, anche quando le riserve di ferro erano adeguate (normali concentrazioni di ferritina). Inoltre nel 43% dei pazienti esaminati era presente un deficit di ferro importante, espresso come una saturazione della transferrina inferiore al 20%. Alterazioni a carico del metabolismo del ferro erano associate ad un maggior assetto infiammatorio e si sono rivelate fortemente pre-dittive di bassi livelli di emoglobina indipendentemente dal sesso, dall' età, dalla VES e dalla classe funzionale NYHA. E' un'anemia tipica delle malattie da deficit di ferro. Con l' aumentare della classe funzionale è stata evidenziata una maggior incidenza di anemia su base carenziale (rispettivamente nel 16% con la classe NYHA II, nel 72% con la classe III e nel 100% con la classe IV).

 

Il deficit di ferro ha mostrato di essere associato ad una minor capacità funzionale dei pazienti e soprattutto ad una maggior mortalità, a prescindere dal grado di anemia (p = 0,004). J Am Coll Cardiol, 2011; 58:1241-1251.

 

Essendo l’anemia nei pazienti con insufficienza cardiaca associata ad un aumento della morbi-mortalità ed essendo sconosciuto l'effetto della somministrazione di ferro per via venosa (IV) o per via orale (PO) in tali pa-zienti, di recente alcuni ricercatori dell' Hospital de Clí-nicas de Porto Alegre, Brasile, hanno voluto confrontare in uno studio in doppio cieco, gli effetti della sommini-strazione di ferro per via venosa versus la sommini-strazione di ferro per via orale nei pazienti anemici con scompenso cardiaco, con funzione renale conservata e bassi livelli di transferrina satura (Tsat) e livelli di ferritina da bassi a moderatamente alti. Il ferro utilizzato per via venosa è stato il Ferro saccarosio (200 mg), una volta alla settimana, per 5 settimane e il solfato ferroso (200 mg) per via orale tid, per 8 settimane, o placebo. L’end point primario era la variazione del consumo di ossigeno di picco (peak VO2) dopo 3 mesi di follow-up. Per 18 pazienti sono stati raccolti tutti i dati. C'è stato un incremento di 3.5ml/ kg/min al picco di VO2 nel gruppo del ferro IV. Non c'era alcun incremento nel picco di VO2 nel gruppo ferro per via orale. Ferritina e i livelli di transferrina satura erano aumentati in modo significativo in entrambi i gruppi trattati. L'emoglobina è aumentata in modo simile in tutti i gruppi. Int J Cardiol. 2013.

 

Di recente l' American College of Physicians (ACP) ha sviluppato le linee guida per il trattamento dell' anemia e della carenza di ferro nei pazienti adulti con malattia cardiaca. Queste linee guida si basano sulla documen-tazione pubblicata in lingua inglese riguardante anemia e carenza di ferro dal 1947 al luglio 2012, che è stata rac-colta da MEDLINE e Cochrane Library. Sono stati valu-tati: mortalità, ospedalizzazione, qualità della vita, gli e-venti cardiovascolari (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia riacutizzata, aritmia o morte per causa cardiaca),ipertensione arteriosa, eventi tromboem-bolici venosi ed eventi cerebro-vascolari ischemici. I de-stinatari di queste linee guida includono tutti i medici, la popolazione di pazienti anemici o pazienti adulti con de-ficit di ferro e con malattie cardiache.

 

 

In Memoriam del Professor

Mihai Gheorghiade

 

Con immenso dolore devo comunicare che all'età di 72 anni (1946-2017) il Prof Mihai Gheorghiade è deceduto, lasciando i suoi familiari, gli amici, gli estimatori e gli al-lievi, del tutto attoniti per l'ancora prematura sua dipar-tita. Il Prof Gheorghiade era conosciuto come maestro di cardiologia da tutta la comunità scientifica, compresa la comunità cardiologica calabrese in quanto per ben 5 vol-te ci aveva onorato della sua partecipazione,in qualità re-latore, ai simposi sullo scompenso cardiaco organizzati a Catanzaro dal sottoscritto nell'ambito delle Giornate Car-diologiche della Magna Grecia.

I suoi contributi nel campo dell'Insufficienza Cardiaca sono conosciuti a livello internazionale e si collocano tra i pilastri della conoscenza cardiologica.Per questa ragio-ne, in tema di insufficienza cardiaca, è stato ed è ancora tra gli investigatori più citati. Come docente ha insegnato con generosità l'arte medica a innumerevoli studenti e residenti, provenienti da tutte le regioni del mondo, e con essi il dottor Francesco Borrello. Tra le sue attività bisogna ricordare che ha avviato e completato numerosi trials clinici. 

Per finire ci associamo al cordoglio di tutta la comunità scientifica e inviamo un affettuoso abbraccio alla cara si-gnora Ann da parte di Adriana, da parte mia e di Fran-cesco Borrello.

Dottor Francesco Borrello, specialista in Cardiologia, Dirigente di primo livello, U.O. di Cardiologia, Azienda Ospedaliera Pugliese Ciaccio, Catanzaro. Vice Presi-dente dell'ASSOCIAZIONE DI MEDICINA PREVEN-TIVA E RIABILITATIVA "ANGELO CANIGGIA"

email: fborrello@tin.it; fborrello@hotmail.com

 * *Dottor Francesco Borrello, M.D.

Personal Information

- date of born: 26.08.1975

- home address: via Niccoloso da Recco, 21 – 88063 Catanzaro Lido (Catanzaro) Italy, tel. 0961/32516 fax. 0961/719476 cell: 339-1593008

-Office address: Ospedale Pugliese Ciaccio, Via Pio X - 88100 Catanzaro Italy, tel. 0961/883111 - email: fborrello@tin.it; fborrello@hotmail.com -Cell phone + 39 339 1593008 Fax +39 0961 719476  

Education

 -1989/93: College Liceo Scientifico E. Fermi, Catanzaro Lido, Italy

-1993/99: Medical School School of Medicine and Surgery

University of Siena, Italy

-1999: Graduated Summa cum laude Wight a tesis published on  

Digestive Disease a and Science “Correlazione tra Helicobacter

Pylori e cardiopatia ischemica”;

-1999: Italian Medical Board

-1999/2003: Fellowship Cardiology fellow  University of Siena, Italy

-2002/2003: USMLE (United States Medical License examination)

 

Post Doctoral training and Certifications  

· April 2008  Electrophysiology ed Ecocardiography: Working in Team to resinchronize. Spedali Riuniti, Brescia,It.

· March2008 Certificate in Vascular echocardiography. Italian. Lamezia Terme, It. Italian Society of Echocardiography (SIEC).

· Januray 2008 Qualità and, Management in Echo. Settore Formazione Società Italiana di EcoCardiografia (SIEC). Firenze.It

· October 2007 School of EKG: how to diagnosticate la diagnosi dei disturbi di conduzione intraventricolare. Corso teorico pratico dedicato all’interpretazione dell’ECG a 12 derivazioni.

· june 2007 Certificazione di competenza in Ecocardiografia

Cardiovascolare di Alta Specialità in Transesofageo rilasciato dalla Società Italiana EcoCardiografia (SIEC).

· May2007  Corso di elettrofisiologia cardiaca - Tecniche di mappaggio e di ablazione di fibrillazione atriale. Ospedale di Ciriè, Torino

· April 2007 State of the Art in AFIB and HF treatment.San Raffaele Hospital, Milano

· April 2007 Foundations in defibrillation therapy (Medtronic therapy and Procedure Training Center). Tolochenaz, Svizzera.

· Dicember 2006  Corso di formazione sulla gestione per la qualità norma UNI EN ISO 9001:2000 (Società Italiana di Ecocardiografia), Roma.

· November 2006 Corso di aggiornamento sulle nuove linee guida 2005 ERC-IRC in BLSD, Catanzaro.

· Dicembre 2005 La patologia coronarica e cerebrale nella emergenza ipertensiva, corso effettuato presso il congresso nazionale SIC.

· Dicember 2005 SPECT , corso effettuato presso il congresso nazionale SIC.

· Luglio 2005 Sonographer rilasciata dall’Echo Laboratory del Brigham Women’s Hospital (Harvard University, USA) diretta dal Prof. Scott Solomon.

· May 2005 Corso di “Ecocontrastografia Cardiaca” presso la Clinica Cardiologica dell’università di Padova diretta dal Prof. Sabino Iliceto

· February 2005  Contratto di ricerca, presso L’U.O di Malattie

Cardiovascolari del Policlinico Universitario di Catanzaro, con titolo:”Valutazione mediante eco tissue Doppler della funzione diastolica e delle volumetrie ventricolari in pazienti sottoposti a CABG e plastica della valvola mitralica”

· October 2004 Corso di “Nuove tecnologie ecocardiografiche” (tissue doppler, strain rate) presso il Policlinico Universitario Federico II di Napoli

· May 2004 Corso di “Coronary artery disease”- presso il dipartimento di Cardiologia diretto dal Prof Jaque Bonnet, Università di Bordeaux, Francia

·dicember 2003  -Echo Northwestern 2003-  presso la Northwestern University, Chicago, IL, USA

· January 2003 - Aprile 2004  Research Associate nel Dipartimento di Medicina, Istituto di Cardiologia, della Northwestern University Chicago, IL, USA

· October 2003 CSA (Clinical skill Assessment)

· August 2003 USMLE (United States Medical Licensing Examination) STEP II

 · August 2002 USMLE (United States Medical Licensing Examination) STEP I

 ·  February 2002 Certificate of Instructor for Basic Life Support e Defibrillazione (istruttore BLSD - IRC)

· Dicember 2002 Corso di Statistica per la Ricerca Medica (Società Italiana di Cardiologia)

· November 2001 Certificate of Competence in Echocardiography (Italian Society of Echocardiography - ISO 9002)

· April 2001 Certificato di Basic Trauma Life Support (BTLS) (ACC,AHA,IRC)

• March 2001 Certificato di Pediatric Basic Life Support (PBLS)
• February 2001 Advanced Cardiac Life Support (ACLS) (ACC,AHA,IRC)
• August 2000 Visiting Fellow Northwestern University Medical School Chicago, IL
• 2000 BLS-D Certificate (ACC,AHA,IRC)
• 2000 Basic Life Support Certificate (BLS) (ACC,AHA,IRC)

 

Academic Appointments

- August 1995 Intern & Resident Cardiology Department, del Policlinico Universitario Le Scotte, Facoltà di Medicina e Chirurgia, University of Siena, IT

- 1999: Rotating Intern (Emercency Deprtment, Surgery, medicine,

O/Gyn) Policlinico Universitario Le Scotte, Siena, It

-dal 09/1999 al 12/2003: Medical Residency and Cardiology Fellow

1) One year at Internal Medicine Department of Siena (2000)

2) 2 months as Visiting Fellow at North-Western University, Chicago-IL USA (2000);

3) 3 months at Intensive Care Unit at “Ospedale Le Scotte”, Siena (2001);

4) 3 months at Cath lab of “Ospedale Le Scotte”, Siena (2001);

5) 8 months at Echo Lab of Istituto Policlinico San Donato, Milan, It were I performed 300 basic TT echo examinations, 100 out-patient TE Echo eco, 50 intra-operatory TE echo, and 70 stress echo (both Wight dobutamin and dipiridamol) (2002).

-2003-2004 Research Associate at Cardiology Department della Northwestern University School of medicine, Chicago, IL USA.

- da 11/2003 a 1/2004: Emergency Medical Service

- da luglio 2004: Medical Consultant at International Airport of Lamezia Terme, Catanzato, It.

-da 02/2005 a 07/2006: Instructor of Cardiology at U.O. di Malattie Cardiovascolari del Policlinico Universitario Mater Domini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi Magna Græcia di Catanzaro.

-da 10/2006 al 11/2007: Cardiac Electrophysiology Phisician Elettrofisiologia Cardiostimola- zione dell’Istituto Sant’Anna Hospital Catanzaro

- 2007 - present: Attending phisician at ICU and

Cardiac electrophysiology Ospedale Civile Catanzaro, IT

 

Professional Affiliation

· Governor for Calabria, Italian Society of Echocardiography (SIEC) for 2007- 2009

· Member, Società Italiana di Cardiologia (SIC) from 2000

· Member, Italian Resuscitation Council (IRC) from 2002

· Member, Associazione Nazionale Cardiologi Extraospedalieri(ANCE) dall’anno 2000

· Member, Società Italiana per lo studio dell’ Aterosclerosi (SISA) from 2004

· Member, European Society of Cardiology (ESC) from 2005

· Member, European Society of Echo (ESE) from 2005

 

CO-INVESTIGATOR IN INTERNATIONAL TRIALS

- 2005: OSTEC- Chief echo cardiologist

- 2005: ALOFT- Chief Echo cardiologist

- 2005: ALLAY- Chief echo cardiologist

 

Speaker at National and International Meetings

Ischemia critica degli arti inferiori: Stato dell’arte. Diagnosi clinica e terapia delle ischemie periferiche. Catanzaro. Sabato 25 Settembre 2004

La valvola mitrale. Seminari di Medicina e Chirurgia Cardiotoracica e Vascolare della Magna Graecia. Policlinico Universitario di Catanzaro. 10 Ottobre 2004.

Il Paziente ad alto rischio cardiovascolare. XIV Congresso Nazionale ANCE. Sorrento. 28-31 Ottobre 2004

Ipertensione, dislipidemia e rischio cardiovascolare. Progetto formativo Aziendale 1. Azienda Unità Sanitaria n 11 di Reggio Calabria. Reggio Calabria. 7 Novembre 2004

Mixoma Atriale. Giornate Cardiologiche della “Magna Graecia” X Edizione. Catanzaro. 26-27 Novembre 2004

Funzione diastolica e valvola mitrale. Giornate Cardiologiche della “Magna Graecia” X Edizione. Catanzaro. 26-27 Novembre 2004

WPW. Caso clinico. Congresso regionale dell’AIAC. Catanzaro. 11 Marzo 2005

Sindrome di Coumel. Caso Clinico.Congresso regionale dell’AIAC.Catanzaro.11 marzo 2005

“Insufficienza mitralica post-ischemica” Valutazione ecocardiografica. Seminari di Medicina e Chirurgia Cardiotoracica e Vascolare della Magna Graecia. Policlinico Universitario di Catanzaro. 15 Giugno 2005

“Attualità in chirurgia mitralica”. Le protesi mitraliche: nostra esperienza. Campus universitario di Germaneto. Catanzaro. 01/09/2005

Corso teorico-pratico di Basic Life Support per il medico di medicina generale”. Hotel Guglielmo Catanzaro. 08 Settembre 2005

La gestione integrata del paziente a rischio cardiovascolare. La valutazione strumentale. Policlinico Universitario di Catanzaro. 10-12 Settembre 2005

La malattia aterosclerotica: aspetti fisiopatologici e gestionali. XV Congresso nazionale ANCE. Roma 27-30 Ottobre 2005

“La valutazione della funzione sistolica”. Corso di valutazione ecocardiografica dello scompenso cardiaco per medici internisti (SIEC-FADOI). Palermo, Grand Hotel et des Palmes 1-3 Dicembre 2005.

“Il concetto di equivalente coronarico: quali evidenze?”. 3° Congresso Nazionale AGE. Selva di Fasano (Br), 11-14 Maggio 2006

“Corso di Basic Life Support per il medico di MG”. Hotel Village Costa Tiziana - Crotone, 23-24 Giugno 2006.

“L’ecocardiografia nella diagnostica e stratificazione del rischio nello scompenso cardiaco”. La riabilitazione del paziente cardiopatico e peumopatico: attualità e prospettive III edizione. Catanzaro, Campus Universitario Germaneto, 24 Giugno 2006.

“Quando l’ecotransesofageo è diagnostico?” Giornate Pitagoriche. Hotel Costa Tiziana. Settembre 2006

“La Gestione del paziente d’interesse cardiovascolare”. Prime Giornate Medico-Legali Reggine. Reggio Calabria. 29-30 Settembre 2006.

La formazione del medico di medicina generale nella rianimazione cardiopolmonare di base e defibrillazione precoce. Giornate Cardiologiche della Magna Graecia. XI edizione. Hotel Guglielmo Catanzaro. 24-25 Novembre 2006.

Ruolo dell’ecocardiografia clinica nella diagnosi e nell’inquadramento eziologico dello scompenso cardiaco. Giornate Cardiologiche della Magna Graecia. XI edizione. Hotel Guglielmo Catanzaro. 24-25 Novembre 2006.

Ruolo dell’ecocardiografia trans-toracica nella diagnosi dell’ insufficienza valvolare mitralica. Sant’Anna Hospital Catanzaro.

Terapia antitumorale e scompenso cardiaco. Scompenso Cardiaco: l’epidemia del terzo millennio. Come prevenirla e contrastarla. Abbazia Forense San Giovanni in Fiore (CS). 10 Marzo 2007

Rare Complicanze congenite nell’adulto. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare 23-25 Settembre 2007

Nuovi parametri eco per valutare la dissincronia. Corso di Elettrofisiologia ed ecocardiografia “lavorare in team per resincronizzare”.Congresso regionale AIAC S.Trada di Cannitello (RC). 23 Novembre 2007

Enlher Danlos Sindrome. EuroEcho 2007. Portogallo, Lisbona 5-8 Dicembre 2007.

Ecografia cardiaca e dissincronia nella CRT. Linee-Guida e pratica clinica a confronto nell’aritmologia Italiana. Corsi regionali AIAC. 12 Gennaio 2008

Il tamponamento cardiaco. Emergenze in Cardiologia. Abbazia Forense San Giovanni in Fiore (CS). 23 Febbraio 2008

Nuovi parametri ecocardiografici per la resincronazzizazione cardiaca. Congresso Nazionale AIAC 3-5 Aprile Genova.

Valutazione della valvola aortica: bicuspidia, stenosi valvolare. ANMCO 30 Maggio- 2 Giugno 2008. Catanzaro.

Moderations

Seminario di Ecocardiografia Clinica e riabilitazione cardiologia. Grand Hotel President Siderno (RC) 13-14 Ottobre 2006.

V Convegno Nazionale di Ecografia Cardiovascolare. Golf Village Sibari (CS) 26-28 Ottobre 2006.

XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare 23-25 Settembre 2007

 

Abstracts

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Biventricular upgrading in patients with conventional pacing system and congestive heart failure: a tissue Doppler study. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Vatrano M, Borrello F, Ciconte G, Zangari A, Torchia R, Ceravolo R, Ciconte V. The association of coronary artery disease and metabolic sindrome in acute ischemic patients with and without type 2 diabetes mellitus: influence on coronary burden. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. echo parameters improvement in patients undergoing CRT implant. ANMCO 30 Maggio-2 Giugno 2008, Firenze.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A, Fabiano G, Sorrenti P, Campagna G, Polimeri A, Borrello F. Utilità del Tissue Doppler imaging nella sindrome di Wolff-Parkinson-White. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimo-lazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A, Fabiano G, Sorrenti P, Campagna G, Polimeri A, Borrello F. Correlazione tra le misure di impedenza intratoracica, BNP e TDI in una popolazione sottoposta a terapia di resincronizzazione cardiaca. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Echo Parameters improvement in patients undergoing CRT implant. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Maglia G, Vatrano M, Ciconte G, Nesta C, Ceravolo R, Ciconte V. Biventricular upgrading in patients with conventional pacing system and congestive heart failure: a tissue Doppler. Giornale Italiano di Aritmologia e Cardiostimolazione. 7° Congresso Nazionale AIAC.Genova 3-5 Aprile 2008.

Borrello F, Alemanni R, Sorrenti P, Fabiano G, Talerico A; Iacopino S. Improvement of congestive heart failure by upgrading of permanent right ventricular apical pacing (DDD) to cardiac resynchronization therapy. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare. 23-25 Settembre 2007 Milano.

Alemanni R, Borrello F, Sorrenti P, Fabiano G, Talerico A; Iacopino S. Doppler tissue Imaging as an adjunctive tool to make the diagnosis and to predict post RF ablative success of Wolff Parkinson White sindrome. XIII Congresso Nazionale della Società Italiana di Ecografia Cardiovascolare. 23-25 Settembre 2007 Milano.

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F.Uselfuness of RPM system in the diagnosis of arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Borrello F. Comparison of 8 mm large tip versus closed cooled tip catheter for radiofrequency ablativo of cavotricuspid isthmus-dependent atrial flutter. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F. Uselfuness of RPM system in the ablation of ventricular tachycardias and ripetitive monomorfic ventricular ectopies of right ventricular outflow tract. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Ventura G, Talerico A; De Masi G, Borrello F. recurrence of atrial fibrillation after efficacious radiofrequency transcatheter ablation of regular supraventricular tachycardia. Long term follow-up. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Iacopino S, Alemanni R, Talerico A; De Masi G, Maitilasso A, Salierno M, Borrello F. Improvement of congestive heart failure by upgrading of permanent right ventricular apical pacing to cardiac resynchronization therapy. XII International Simposium on progress in Clinical Pacing. Rome , Cavalieri Hilton Hotel, 5/8-12-2006

Renzulli A, di Virgilio A, Onorati F, Borrello F, Bilotta F,Vatrano M, Caterina Comi M, Perticone F. Successfull radiofrequency ablation determines atrio-ventricular remodelling and improves systo-diastolic function at tissue Doppler imaging. 20th annual meeting of the European Association of Cardio-Thoracic Surgery. Sweden 9-13-2006

Borrello F, Vatrano M, Onorati F, Cassano S, Ruberto C, Perticone M, Scozzafava A, Santillo E, Renzulli A, Perticone F. Pulsed tissue doppler imaging detects early myocardial diastolic recovery in patients undergoing CABG: preliminary data. It Heart Journal.2005;

Borrello F, Vatrano M, Santillo E, Cassano S, Ruberto C, Sciacqua A, Castagna A, Perticone F. Relazione tra markers di aterosclerosi e massa ventricolare sinistra in ipertesi di prima diagnosi.It Heart Journal.2005;

Sciacqua A, Iemma G, Vatrano M, Borrello F, Talarico G, Shehaj, Maio R, Sesti G, Perticone F. Effetto l sistema renina angitensina sull’insulino-resitenza e sulla stiffness vascolare in pazienti ipertesi di prima diagnosi.

Aragona F, Verrina F, Borrello F, Perticone F. Isolated left ventricular non compaction: Criteri diagnostici ecocardiografici ed implicazioni per l’attività sportiva agonistica.

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Sciacqua A, Iemma G, Borrello F, Miceli S, Perticone M, Musca F, Vatrano M, Corapi M, Mancuso M, Succurro E, Sesti G, Perticone F. Livelli plasmatici di IGF-1, insulino-resistenza e markers precoci di aterosclerosi Congresso Interregionale Calabria e Sicilia, Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), S, Nicola Arcella (CS) 14-16 Aprile 2005 (premiata come migliore comunicazione)

Vatrano M, Maio R, Borrello F, Sciacqua A, Musca, Ammendolea C, Castagna A, Ruberto E, Picciocchi E, malarico G, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. Congresso Interregionale Calabria e Sicilia, Società Italiana di Medicina Interna (SIMI), S, Nicola Arcella (CS) 14-16 Aprile 2005

Borrello F, Sciacqua A, Vatrano M, Maio R, Scozzafava A, Talarico G, Perticone M, Ruberto C, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Vatrano M, Sciacqua A, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Cassano S, Miceli S, Sesti G, Perticone F. Relazione tra livelli plasmatici di IGF-1 e massa ventricolare sinistra in una popolazione di ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Sciacqua A, Vatrano M, Borrello F, Maio R, Scozzafava A, Perticone M, Iemma G, Corapi A, Sesti G, Perticone F. Livelli plasmatici di IGF-1, insulino-resistenza e markers precoci di aterosclerosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia 11-15 Dicembre 2004 Roma

Iemma G, Perticone M, Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Castagna A, Perticone F. Alla luce dei trias più recenti, le statine come possono cambiare il rischio cardiovascolare? Congresso di cardiologia clinica e riabilitativa. 14-16 Ottobre 2004 Siderno (RC).

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Borrello F, Sciacqua A Vatrano M, Maio R, Scozzafava A, Talarico G, Perticone M, Ruberto C, Sesti G, Perticone F. Stiffness vascolare e spessore medio-intimale in pazienti ipertesi di prima diagnosi. 65° Congresso Nazionale della Società Italiana di Cardiologia (SIC), Roma 11-15 Dicembre 2004

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Montericcio V, Coman C, Santambrogio C, Cerin G, Neagu A, Borrello F, Menicanti L, Frigiola A, De Ambroggi I. Follow up di pazienti affetti da stenosi aortica severa con marcata riduzione della funzione ventricolare sinistra operati di sostituzione valvolare. XXIII Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO 19-22 Maggio 2002 Firenze.

Figura N, Borrello F, Palazzuoli V, et al. H. Pylori and Ischaemic Heart Disease. Abstract.Gut- An International Journal of Gastroenterology and Hepatology.2001; S: A4.

Borrello F et al. “Prevalenza d’infezione da H. Pylori nella cardiopatia ischemica”. Congresso Nazionale sull’Aterosclerosi. Siena February 2001.

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Guerrini F, Borrello F, Ammaturo T. Reperti ecocardiografici in pazienti con diagnosi di malattia mitocondriale. Seminario nazionale di ecocardiografia clinica dell’Ance. Siena, 26-28, October 2000.

 

Selected Publications on indexed Journals

Onorati F, Borrello F, Bilotta F,Renzulli A, Virgilio A, Vatrano M, Comi CM, Perticone F. Successfull radiofrequency ablation determines atrio-ventricular remodelling and improves systo-diastolic function at tissue Doppler imaging. The European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2007:414

 

Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Grembiale RD, Perticone F. Effect of interaction between left ventricular dysfunction and endothelial function in hypertension. Curr Hypertens Rep 2006;8(3):212

 

Onorati F, Cristodoro L, Borrello F, Esposito A, Merola S, Renzulli A. Ventricular assistance with microaxial flow pump following mitral repair for dilated cardiomiopathy. Int J Artif Organs 2006;29(6):591-5

 

Sciacqua A, Scozzafava A, Pujia A, Maio R, Borrello F, Andreozzi F, Vatrano M, Cassano S, Perticone M, Sesti G, Perticone F. Interaction Between Vascular Dysfunction and Cardiac Mass Increases the Risk of Cardiovascular Outcomes in Essential Hypertension. Eur H Journal 2005;26(9):921-7.

Klein L, Gattis WA, Borrello F, Wu E, O’Connor CM, Gheorghiade M. Effect of amino acid supplementation on left ventricular remodeling in patients with decreased systolic function and diabetes mellitus:rationale and design of a magnetic resonance imaging study.Am J Cardiol. 2004 Apr 22;93(8A):44A-46A

Borrello F, Beahan MB, Klein L, Gheorghiade M. Reappraisal of Beta-Blocker Therapy in the Acute and Chronic Post Myocardial Infarction Period. Rev Cardiov Med 2003;4 (suppl 3): S13-24

Mondillo S, Ballo P, Barbati R, Guerrini F, Ammaturo T, Agricola E, Pastore M, Borrello F, Belcastro M, Picchi A, Nami R. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med. 2003 Apr 1;114(5):359-64

Figura N, Palazzuoli A, Faglia S, Lenzi C, Borrello F, Palazzuoli V. Infection by Cag-positive Helicobacter pylori Strains in Patients with Ischemic Heart Disease. Digestive diseases and Sciences. 2002 Apr; 47(4):831-6

 

Selected Publications on not-indexed Journals

1)Sciacqua A, Borrello F, Vatrano M, Iemma G, Ruberto E, Picciocchi E, Castagna A, Perticone F. Sindrome metabolica e rischio cardiovascolare. Giornale Italiano di Ecocardiografia Cardiovascolare. 2005;3:7-15.

2)Borrello F, Vatrano M, Perticone M, Ruberto C, Cassano S, Scozzafava A, Attisani G, Maio R, Mastroroberto P, Renzulli A, Perticone F. Preliminary findings of the interrelationship between pulsed tissue Doppler parameters and diastolic recovery in patients undergoing CABG.ItJ practice Cardiol.2005; 3:17-21

3)Sciacqua A, Grembiale RD, Perticone M, Borrello F, Vatrano M, G Iemma, Colangelo G, Miceli S, Talarico G, Maio R, Perticone F.Il raggiungimento del target pressorio in una popolazione di ipertesi. Ruolo di un ambulatorio dedicato. It J Practice Cardiol 2005; 2, 61-67.

4)Borrello G, Durante S, Gorgone G, Mazza M, Curcio F, Borrello F. Effetti di differenti modalità e durata di esercizio fisico sulla dilatazione endotelio dipendente in un gruppo di pazienti affetti da scompenso cardiaco. Giornale di Riabilitazione. 2004 Sept 3;20: 99-112

5)Borrello G, Curcio F, Mazza M, Borrello F. La riabilitazione nel cardio-operato: quali vantaggi clinici ed organizzativi. Giornale di Riabilitazione. 2001; 7 S:30-34;

6)Mondillo S, Guerrini F, Borrello F et al. Uremia e cardiopatia ischemica. Tecniche nefrologiche e dialitiche. 2001;165-170.

7)Borrello G, Curcio F, Mazza M , Durante S, Borrello F. Confronto randomizzato della riabilitazione cardiologica in ospedale e a domicilio in pazienti anziani: effetti sull’ansia, depressione e qualità di vita. Giornale di Riabilitazione 1999;15:192-199.

8)Borrello G, Curcio F, Mazza M , Durante S, Borrello F. La qualità della vita dopo angioplastica. Giornale di Riabilitazione 1998; 14:184-192

 

Translations

Liviu Klein MD, Christopher M. O’Connor, MD, Wendy A. Gattis, PharmaD, Manuela Zampino, MD, Leonardo de Luca, MD, Antonio Vitarelli, MD, Francesco Fedele, MD e Mihai Gheorghiade, MD. Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations.

 

Onors and Award

“Youngest Medical Doctor” laureato nell’Università degli Studi di Siena nell’anno 1999-2000.

“Caduceo d’Oro” dell’Ordine dei Medici-Chirurghi di Siena.

 

Leanguages

Italian, native leanguage; Inglish, TOEFL (Test of English as Foreign Language) 253/300; Spanish, scholastic.