IPERTENSIONE SECONDARIA

 ================================================================

Nella maggioranza dei casi l’ ipertensione arteriosa non ha una causa ben definita,identificabile e quindi curabile. In questi casi gli elevati valori pressori sono il risultato dell'interazione tra alcuni fattori genetici ereditari che al-terano i complessi meccanismi che regolano la pressio-ne arteriosa,l'alimentazione (consumo eccessivo di sale, obesità,etc) e fattori ambientali (stress, sedentarietà,etc).

La malattia,se non adeguatamente trattata,sviluppa una condizione emodinamica e cardiaca incompatibili con la vita, che normalmente non  va oltre il 2° anno, vedi figura schematica sottostante.

Per questa ragione la coartazione è spesso un riscontro occasionale, trattandosi di una forma che rimane asinto-matica finchè non compaiono le complicanze come l'iper-tensione arteriosa. Anche nell’adulto, la coartazione dell' aorta, se non adeguatamente trattata, può arrecare gravi complicazioni secondarie come la rottura dell’aorta,emor-ragie cerebrali, insufficienza cardiaca.

In pratica il restringimento dell'aorta determina una iper-tensione arteriosa nei distretti cefalici (testa e arti supe-riori) ed una ipotensione arteriosa con ipoperfusione tis-sutale, nei distretti distali (area splancnica, reni ed arti in-feriori).

L'esame obiettivo mostra che le pulsazioni nella metà su-periore del corpo sono vibrate, mentre quelle della metà inferiore sono deboli o addirittura assenti. In questi casi è possibile riscontrare l’assenza dei polsi arteriosi in sede inguinale. Il ventricolo sinistro per mantenere attiva la cir-colazione, viene sottoposto ad uno stress emodinamico assai maggiore rispetto ai soggetti normali. L'incremento della pressione nel ventricolo sinistro è responsabile dell’ ipertrofia ventricolare.

La diagnosi,oltre che sui rilievi obiettivi (ipertensione ar-teriosa, differenza pressoria tra arti superiori e arti infe-riori, soffio sistolico sulla parasternale sinistra), si basa sul reperto dell’ecocolor-doppler arterioso.

In sintesi il riscontro di una ipertensione arteriosa  in età giovanile, deve prevedere un confronto tra valori pressori rilevati alle braccia e i valori pressori rilevati agli arti inferiori:nei soggetti normali i valori presso- ri agli arti inferiori sono superiori di circa 20 mmHg, mentre nei pazienti con stenosi istimica dell'aorta es-

si sono più bassi.

.Preeclampsia, nota anche come gestosi e tossiemia gravidica,sindrome caratterizzata  dalla presenza, singo-la o in associazione,di alcuni dei seguenti segni clinici: edema, proteinuria e ipertensione;

.Policitemia o poliglobulia, aumento del volume per-centuale occupato dai globuli rossi nel sangue;

.Ipertensione da farmaci;

.Tumori secernenti renina, sono molto rari, usualmente si tratta di emoangiopericitomi contenenti cellule iuxta-glomerulari. La diagnosi si basa  sulla tomografia assiale computerizzata (TAC) e sulla misurazione della renina nelle vene renali. Il tumore di Wilms e alcuni tumori pol- monari sono tumori secernenti renina e si caratterizzano per la comparsa di ipertensione, ipopotassiemia e iperal-dosteronismo secondario;

.Sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (Obstruc-tive Sleep Apnea Syndrome, SAOS).In questi casi, l'iper-tensione arteriosa si distingue dagli altri tipi di ipertensio-ne, perchè i valori pressori,registrati con esame Holter, non scendono significativamente quando l'individuo sta dormendo. E' noto che la mancata caduta notturna della pressione arteriosa è un indice prognostico indipendente e correla con il danno d'organo e un aumento della mor-talità totale.
 
QUANDO BISOGNA IPOTIZZARE UNA IPERTENSIO- NE ARTERIOSA SECONDARIA?
 
Alcune caratteristiche dell’ipertensione devono far sospet- tare una forma secondaria:
.Ipertensione arteriosa resistente ad una triplice terapia farmacologica che includa un diuretico;

.Esordio  in età giovanile (soprattutto nelle donne) con valori particolarmente elevati;
.Ipertensione accelerata o maligna (ipertensione nefro- vascolare);
.Ipertensione che improvvisamente diviene non con- trollabile, riduzione eccessiva dopo somministrazione di un bloccante del sistema renina-angiotensina.
 

IMPORTANZA DELL'ANAMNESI PER LA DIAGNOSI

L’anamnesi fisiologica deve indagine sui precedenti fisio-logici e patologici, individuali e familiari del paziente; in particolare è importante conoscere le abitudini di vita del paziente,riguardo all'alimentazione,al consumo di alcool e caffè, ad una eventuale storia di fumo di tabacco e alla pratica di attività fisica. Nelle donne, particolare attenzio-ne deve essere rivolta alle eventuali gravidanze, le quali spesso si associano a modificazioni dei valori pressori. Altri parametri importanti sono le informazioni sull’alvo, sulla diuresi, sui disturbi del tono dell’umore, indicativi di sindromi depressive, su ansia e panico che, molto spes-so, si associano ad incrementi acuti dei valori pressori.

E' importante conoscere se il paziente fa uso di sostanze che possono causare ipertensione secondaria, con parti-colare riferimento a:
.cortisonici, assunti non solo per via sistemica, ma an-che mediante una somministrazione transdermica sotto forma di creme, pomate, lozioni per uso dermatologico;
.amine simpaticomimetiche, presenti soprattutto nei va-socostrittori nasali;
.liquirizia,in elevate quantità può provocare ipertensione arteriosa: l'interazione liquirizia-pressione sanguigna è dovuta alla glicirrenina, molecola dal potere dolcificante>50-100 volte a quello del saccarosio; essa a livello renale innesca una reazione simile a quella dell'aldosterone, con ritenzione di acqua e sale, responsabili dell'aumento della pressione ar-teriosa. In conclusione un consumo quotidiano di liquirizia può provocare, nel corso del tempo, una maggiore predisposizione all'ipertensione o acuire una situazione di ipertensione già in atto;
.FANS (Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei); essi favoriscono il blocco della sintesi delle prostaglandine a livello renale, che è responsabile delle modificazioni  del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, del rilascio di eritropoietina, di renina e dell’ escrezione di acqua ed elettroliti. In uno studio volto a chiarire i mecca- nismi dell’ azione ipertensivante dei FANS, Johnson et al. hanno dimostrato che un mese di terapia con indo- metacina in 41 soggetti anziani normotesi o con iperten-sione ben controllata, oltre ad aumentare la pressione arteriosa sistolica in media di 4,1 mmHg, senza variazio-ni della portata cardiaca e, quindi, per effetto sulle resi-stenze periferirche, determinava un aumento significa-tivo dell’escrezione urinaria di endotelina (+83%), senza variazioni della concentrazione plasmatica di endotelina; essa è un potente agente vasocostrittore impli-cato nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa;

.ciclosporina e il tacrolimus,utilizzati nella terapia antirigetto nei pazienti trapiantati,sono responsabili di ne-frotossicità acuta e cronica con conseguente aumento delle resistenze renali e sistemiche e aumento della pressione arteriosa, che nei pazienti con trapianto renale risulta clinicamente significativo fino al 40-70% dei casi;

.estro-progestinici a scopo contraccettivo in donne predi-sposte, possono provocare un lieve aumento della pressione arteriosa sia sistolica diastolica;in alcuni casi il rialzo pressorio può essere tale da arrivare a valori >140/90 mmHg. Il rischio di avere elevati valori pressori è più alto nelle donne di età >35 anni,obese,che hanno sofferto di ipertensione gravidica,con malattie renali e con familiarità per ipertensione arteriosa;
.carbenoxolone (farmaco antiulcera) che può provoca- re ritenzione di acqua e sodio,ridotta tolleranza glucidica, ipokaliemia;deve essere usato con cautela in pazienti anziani con disturbi cardiaci e in particolare nei pazienti ipertesi;
.eritropoietina che induce un aumento dell'ematocrito e ipertensione arteriosa;
.sostanze voluttuarie,soprattutto anfetamine e cocaina: quando alla nostra osservazione compare un giovane con una “crisi” ipertensiva, è possibile che possa trattarsi di un soggetto cocainomane; la cocaina è infatti un po- tente attivatore del sistema nervoso simpatico che causa vasocostrizione periferica e un aumento parossistico dei valori pressori;
.eccessivo consumo di alcool; esso attraverso un’ espansione di volume dei liquidi ed un aumento dell’introito calorico con conseguente incremento ponderale,può indurre un aumento dei valori pressori;  
.caffeina che attraverso l'attivazione del  sistema nervoso simpatico con increzione di adrenalina e noradrenalina;questi ormoni favoriscono l'aumen-to del metabolismo basale, della frequenza car-diaca e dei valori pressori (2-3 tazze di caffè nei soggetti non consumatori abituali, possono deter-minare un aumento in acuto dei valori pressori fi-no a 10 mmHg,mentre nei soggetti consumatori abituali,compare un incremento dei valori pressori di 4-5 mmHg).  

Nel sospetto di una stenosi dell'arteria renale  è im-portante conoscere se è presente una familiarità positiva per ipertensione arteriosa essenziale, per diabete, per ipercolesterolemia e per patologie cardiovascolari pre-coci (età < 55 anni nell’uomo; età < 65 anni nella donna). E' importante indagare sull’eventuale presenza di alcuni sintomi tipici dell' ipertensione secondaria come sudora-zione,cefalea,ansia e palpitazioni che potrebbero indica-re la presenza di un feocromocitoma oppure di episodi di astenia muscolare e di tetania che potrebbero indicare un iperaldosteronismo. Infine, è necessario ricordare che è assai suggestivo di ipertensione secondaria un improv-viso e persistente rialzo dei valori pressori, valori che fino ad allora erano stati ben controllati dalla terapia in corso. In questo caso, è possibile che  ci si trovi in presenza di una stenosi di un’arteria renale per un  processo atero-sclerotico.

ESAME OBIETTIVO NELL'IPERTENSIONE SECON- DARIA

I segni clinici di ipertensione secondaria sono caratteri- stici soltanto in determinatie patologie come ad esempio nei pazienti affetti da sindrome di Cushing (obesità centripeta, facies lunaris,scomparsa delle fossette sopra- claveari, ipotrofia muscolare,ematomi,soffusioni emorra-giche, ipertricosi, alopecia).

Negli altri casi  è necessario ricercare con attenzione al-cuni segni specifici come un eventuale soffio in sede pa-raombelicale, assai indicativo di un’ipertensione nefro-vascolare o un soffio in sede precordiale e toracica e/o un ridotto e ritardato polso femorale con ridotta pressione femorale che sono indici di una coartazione dell'aorta (pressione arteriosa alle braccia molto più alta della pres-sione arteriosa rilevata alle gambe: differenza >30 mmHg).

Una tumefazione della ghiandola tiroide deve far sospet-tare una malattia della tiroide: ipotiroidismo o ipertiroi-dismo.L'ipotiroidismo è responsabile assai spesso di u-na ipertensione diastolica per aumento del volume extra-cellulare ed aumento delle resistenze vascolari perife-riche, mentre l'ipertiroidismo è causa di ipertensione pre-valentemente sistolica.

QUALI ESAMI EMATOCHIMICI NELL' IPERTENSIONE SECONDARIA?

Gli esami chimico-clinici importanti per sospettare un’iper-tensione secondaria sono:

.la potassiemia, esame di fondamentale importanza per poter porre il sospetto clinico di iperaldosteronismo pri-mitivo o secondario (considerare in concomitanza con l' ipertensione anche i livelli di ipopotassiemia normali- bassi in corso di trattamento con ACE-in o Sartani);        

.il rapporto aldosterone-renina (ARR) è attualmente il test a disposizione più affidabile per lo screening per la diagnosi di Iperaldosteronismo primitivo. Numerosi studi hanno dimostrato che la determinazione di questo rap-porto è superiore alla misurazione del solo potassio o del solo aldosterone (i quali entrambi, mostrano minore sen-sibilità) o della renina (che appare meno specifica). A questo proposito le raccomandazioni pratiche della Società Italiana dell'Ipertensione Arteriosa consi-derano il rapporto aldosterone-renina indicativo di iperaldosteronismo primitivo solo se la concentrazio- ne plasmatica di aldosterone è >12-15 ng/dL, con un intake di sodio>150 mEq/giorno, misurato con la raccolta delle urine di 24 h nel giorno in cui vie-ne determinato il rapporto aldosterone-renina.La re-nina può oggi essere determinata con precisione misurando direttamente la concentrazione della renina attiva oppure valutando l'attività della renina plasmatica.In entrambi i casi è bene fissa-re il valore minimo considerabile a 0,6 mUI/ dL-0,36 ng/mL per la renina attiva e 0,2 ng/mL/h per la renina plasmatica.Questo accorgimento evi-ta di diagnosticare come iper-aldosteronismo primitivo i casi d’ipertensione essenziale a bassa renina. Fatta la diagnosi laboratoristica di iperaldosteroni-smo primario il paziente potrà essere sottoposto al trattamento specifico con farmaci antagonisti del recettore mine-ralcorticoide oppure, qualora si sia dimostrata un’iperproduzione monolaterale di aldosterone mediante il cateterismo surrenalico, alla surrenectomia laparoscopica che è il miglior intervento disponibile;                        

.la creatininemia, la quale  se aumentata può indicare un’ ipertensione nefro-parenchimale, ma può essere in relazione ad una ipertensione renovascolare, nel caso si riscontri un aumento acuto dopo somministrazione di un farmaco che blocca il sistema renina-angiotensina (ACE- inibitore o AT-1 antagonista);

.l'attività reninica del sangue venoso periferico, in as- senza di una stimolazione, è spesso normale nell' iper-tensione nefrovascolare, ma un rialzo brusco dell' attività reninica 60 min dopo la somministrazione orale di 50 mg di captopril a 150% del livello basale è suggestivo di iper-tensione nefrovascolare e può essere usato sia come test di screening che come test prognostico per decidere circa la terapia chirurgica; i pazienti con ipertensione renovascolare affetti da fibrodisplasia delle arterie renali vengono efficacemente trattati con l’angio-plastica renale e se affetti da stenosi ateroscle-rotica possono essere trattati con e con il posizio-namanto di uno stent;         

.la calcemia, se >10 mg/dL deve far sospettare un iper- paratiroidismo, patologia causata da un’eccessiva secre-zione di paratormone (PTH).Nell'iperparatiroidismo l’iper-tensione arteriosa  è presente in circa il 40% dei casi e potrebbe essere secondaria al danno renale causato dal-

l’ipercalcemia;

.GH e IGF-I sono esami di screening nel sospetto di ipertensione secondaria ad acromegalia.

Per quanto riguarda alcuni particolari esami come renina, aldosterone, catecolamine plasmatiche e urinarie etc, do- vrebbero essere prescritti soltanto sulla base di un so- spetto clinico ben fondato.

QUALI ESAMI STRUMENTALI?

Tra gli esami strumentali è importante l’ ecografia addo- minale che dovrebbe essere sempre eseguita in molti pazienti ipertesi. L'esame deve essere eseguito contem-poraneamente ad un ECO-doppler delle arterie renali, che in caso di stenosi di un' arteria renale mostra un aumento della velocità del flusso; questo avviene per la legge fisica  Venturi che stabilisce che per mantenere costante la portata, in presenza di una stenosi, dovrà aumentare la velocità del flusso al suo interno. Da segnalare che questo esame non è solo operatore-di- pendente, ma anche macchina-dipendente, pertanto de- ve essere eseguito in ambienti adeguatamente quali- ficati.

In sintesi questa tecnica consente di valutare la mor- fologia renale e surrenalica nonché l’ eventuale presenza di una stenosi delle arterie renali. In mani esperte è un esame sufficientemente affidabile. I limiti dell’ indagine sono rappresentati dalla obesità e da varianti vascolari. In caso di sospetta stenosi dell' arteria renale l' AngioTC è un esame di 2° livello e permette di visualizzare il lume e le pareti vasali permettendo una ottimale caratterizza-zione della placca ateromasica.L’esame trova indicazio-ne quando il paziente non è ben studiabile all'esame eco-color-doppler o quando occorre caratterizzare la stenosi.

L' AngioRM è un altro esame di 2° livello che non fa uso di radiazioni ionizzanti, però permette di visualizzare esclusivamente il lume dei vasi. Rispetto all’ Angio TC of-fre una  minore visione globale dei vasi.

Ecografia renale deve essere eseguita in associazione con il color-doppler come esame di 1° livello per esclude-re o confermare una gran parte delle altre condizioni pa-tologiche del parenchima renale quali causa di iperten-sione arteriosa.

La scintigrafia renale prima e dopo test al captopril è un esame di 2° livello che dà notizie sulla funzionalità renale ma non sull’anatomia renale. La somministrazione del captopril,slatentizza un eventuale problema della funzio- ne renale. L’esame è molto sensibile ma la sua esecu-zione è assai lunga sia nella fase di acquisizione che nella fase di rielaborazione e inoltre offre pochi dettagli anatomici, per cui, in caso di stenosi, l'esame deve esse-re integrato con esami come l’ angioTC o l’ angioRM. La scintigrafia richiede l’utilizzo di radiazioni ionizzanti an-che se a dosi nettamente inferiori rispetto all’ angioTC. Il dosaggio su sangue periferico della renina dopo Cap-topril è sensibile per lo screening, ma è poco specifico e si basa sull’incremento della secrezione della renina dopo somministrazione di un ACE-inibitore (Captopril), vedi fig. sottostante**.

=============================*La Società Italiana dell’ Ipertensione Arteriosa ha pro- posto questa definizione di ipertensione resistente (o re-frattaria): "Una condizione clinica caratterizzata da un persistente mancato raggiungimento una pressione arte-riosa<140/90 mmHg,a seguito ad una documentata mo-dificazione dello stile di vita e all’impiego della migliore terapia possibile, comprendente l’associazione di almeno 3 classi di farmaci antipertensivi ad azione sinergica e a dosaggio ottimale, una delle quali deve essere un diu-retico a dosaggio pieno".

Le linee guida europee e nordamericane, definiscono  l' ipertensione arteriosa resistente: "Una condizione clinica caratterizzata dalla presenza di valori pressori maggiori di quelli raccomandati (≥140/90 mmHg), nonostante le modificazioni dello stile di vita e una terapia farmacologi-ca costituita da almeno 3 classi di farmaci prescritti a do-si adeguate,una delle quali rappresentata da un diureti-co".

Le linee guida inglesi sono più restrittive in quanto indicano come resistenti "i pazienti i cui valori pressori non vanno sotto il target pressorio nonostante l’as- sunzione di 4 o più farmaci antiipertensivi".

Trattandosi di una “resistenza” alla terapia farmacologi- ca,ovviamente bisogna escludere tutti i fattori che posso- no configurare una “pseudoresistenza” al trattamento; essi comprendono:

.scarsa aderenza da parte del paziente al trattamento farmacologico prescritto;

.inadeguatezza della tecnica di misurazione,come:uso di misuratori non validati o/e di dimensioni non appro-priate del bracciale;
.presenza di fibrillazione atriale o di altre aritmie com- plesse;
.presenza di vasi arteriosi con pareti marcatamente ri-gide e calcifiche che possono    impedire al vaso di colla- bire durante il   gonfiaggio della camera d’aria dello sfig-momanometro;

.ipertensione da camice bianco che può essere essere smascherata con un Holter presssorio;

.concomitante impiego cronico di farmaci corti- costeroidei, simpaticomimetici o immunosoppres-sori;

.abuso di sostanze stupefacenti o assunzione di  far-maci o altre sostanze esogene ad azione ipertensivante;

.fattori dietetici: eccessivo apporto di sodio, consumo di alcool;
.tabagismo.

**Cenni di Fisiopatologia

In caso di riduzione della perfusione renale, si attiva  un meccanismo omeostatico volto a mantenere adeguata la filtrazione glomerulare:

.le cellule dell' apparato juxtaglomerulare,posto nella pa-rete dell'arteriola afferente subito prima del glomerulo, ri-spondono all'ipoperfusione con la produzione di renina, enzima che catalizza la conversione dell'angiotensinoge- no prodotto dal fegato in Agiotensina I;

.l'Angiotensina I, a sua volta, viene convertita ad Angio-tensina II da parte dell'ACE (enzima di conversione dell' angiotensina) che viene prodotto principalmente nei pol-moni;

.l'Angiotensina II, potente vasocostrittore, provoca la co- strizione dell'arteriola efferente con conseguente aumen- to della pressione di filtrazione glomerulare;

.l'iperincrezione di renina però provoca contestualmente un incremento dei valori pressori sistemici a causa dell' azione diretta dell'Angiotensina II sui vasi e della produ- zione di aldosterone e catecolamine;

.un farmaco ACE-inibitore (Captpril) in grado di bloccare questo meccanismo compensatorio, impedisce la forma- zione dell'Angiotensina II e provoca di conseguenza, una brusca riduzione della velocità di filtrazione glomerulare del rene affetto.