Numerosi studi clinici hanno dimostrato che il rischio di eventi cardiova-scolari maggiori aumenta con gli incrementi della pressione arteriosa nottur-na rispetto agli incre-menti della pressione ar-teriosa diurna. Da qui è nata l'i potesi che per ri-durre il rischio cardiovascolare è più importante modificare la pressione arteriosa notturna rispetto alla pressione arteriosa diurna e quindi assumere la terapia farmacologica alla sera piuttosto che al mattino.

 

Nella pratica però la maggior parte dei pazienti ipertesi assume la terapia al mattino, mentre solo 1/5 di essi la assume del tutto o in parte alla se-ra.

 

COSA DICONO GLI STUDI SULL’ARGOMENTO.

 

In uno studio spagnolo eseguito su 42.947 pazienti,sotto-posti ad esame Holter pressorio delle 24 ore,non sono state evidenziate differenze significative dei valori pres-sori,nè del calo pressorio notte/giorno tra i pazienti che assumevano la terapia al mattino rispetto a quelli che l' assumevano alla sera (Hypertension 2009;53: 466-472).

 

Uno studio che ha confrontato la somministrazione mat-tutina e serale di un ACE-inibitore il benazepril non ha mostrato differenze tra i 2 schemi di trattamento (Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:295-300).

 

Un altro studio che ha utilizzato il perindopril ha mostrato solo piccole variazioni dopo somministrazione serale 130/77 vs 127/75 (J Hypertension 1997;15:205-211). 

 

Nello Studio HOPE (Heart Outcome Prevention Evalua- tion) e nello studio Syst-Eur (Systolic Hypertension in Eu-rope) che hanno messo a confronto rispettivamente la somministrazione serale di ramipril e di nitrendipina ri-spetto al placebo hanno osservato una significativa ridu- zione del rischio di ictus e cardiovascolare. Questi studi non ci consentono di valutare se la somministrazione al mattino degli stessi farmaci avrebbe avuto un effetto di- verso(Hypertension 2001;38:28-32;Lancet1997;350:757-764).

 

Lo studio MAPEC (Ambulatory BP Monitoring in the Pre-diction of Cardiovascular Events of Chrono therapy) ha esaminato 2.156 pazienti ipertesi sottoposti a monitorag-gio ambulatoriale della pressione per 48 ore.Questi pa-zienti sono stati randomizzati ad iniziare il trattamento al-la sera o al mattino. Al termine del follow-up medio di 5,6 anni, 255 hanno avuto un evento cardiovascolare mag-giore. L'incidenza di eventi cardiovascolari è stata del 12% nei pazienti randomizzati alla terapia serale e del 28% in quelli randomizzati al trattamento mattutino. Questi risultati mostrerebbero che la somministrazione serale è più vantaggiosa rispetto al trattamento mattutino (Hermida RC et Al Chronobiol Int 2010; 27:1629-51).

 

Uno studio del 2011 ha arruolato 661 pazienti affetti da insufficienza renale, ai fini di valutare l'efficacia di una somministrazione di tutti gli antipertensivi al risveglio o di almeno un farmaco la sera, prima di andare a letto. È stata misurata la pressione delle 48 ore basalmente, poi ogni 3 mesi o almeno ogni anno. Dopo un follow-up me-diano di 5,4 anni, i pazienti che assumevano almeno 1 farmaco la sera avevano un rischio aggiustato per eventi cardiovascolari totali (infarto e angina, ictus, rivascolariz-zazione, mortalità) ridotto di circa 1/3 rispetto ai pazienti che avevano assunto tutti i farmaci al mattino (p< 0,001). I pazienti che assumevano i farmaci alla sera avevano una pressione media notturna significativamente più bas-sa ed un migliore controllo della pressione alla rileva-zione dinamica (p = 0,003). Per ogni 5 mmHg di dimi-nuzione della pressione sistolica notturna è stata osser-vata una riduzione del 14,5% del rischio di eventi cardio-vascolari al follow-up (p< 0,001).Risultati migliori sono stati ottenuti con ACE-in e Sartani; i risultati sono stati meno significativi con i calcio-antagonisti e nulli con β-bloccanti e diuretici. È possibile che per i β-bloccanti ab-bia un ruolo la modulazione dell'attività simpatica, per cui è preferibile la somministrazione mattutina, mentre per i diuretici se somministrati la sera esiste il problema dell' inevitabile nicturia. L'interesse di questo studio non con-siste tanto nel fatto che si debba frazionare nella giornata la somministrazione dei farmaci,quanto nell'indicazione a somministrare gli ACE-in e i Sartani alla sera ed i calcio-antagonisti al mattino, mentre usualmente per minimiz-zare i disturbi collegati alla cefalea e agli edemi degli arti inferiori i Calcio-antagonisti vengono prescritti alla sera (Hermida RC. J Am Soc Nephrol 2011;22: 2313). 

In conclusione la modalità di somministrazione serale de-gli antipertensivi dovrebbe essere preferita almeno nei pazienti con insufficienza renale e in particolare per i far-maci che agiscono sul sistema renina angiotensina (ACE- in, Sartani).

 

In considerazione che risultati dei trials non sono univoci, per le implicazioni pratiche dell'argomento, bisognerebbe pianificare uno studio multicentrico che randomizzi i pa-zienti alla trattamento serale e mattutino.

 

La somministrazione serale dei farmaci antipertensivi sembra che possa influenzare negativamente l'insorgen-za di diabete mellito. 

In uno studio prospettico condotto su 2.012 pazienti non diabetici (976 maschi e 1036 donne, età media 52.7 ± 13.6), gli Autori hanno dimostrato che i valori di pressio-ne arteriosa notturna, ma non la pressione media o diur-na, sono un fattore predittivo indipendente di insorgenza di diabete.

I pazienti ipertesi non diabetici sono stati randomizzati ad assumere tutta la terapia antipertensiva al risveglio oppu-re assumere l’intera dose giornaliera di almeno un farma-co antipertensivo prima di coricarsi. Durante un follow-up medio di 5,9 anni, 171 pazienti (8,5%) hanno sviluppato diabete.

Nel gruppo che assumeva i farmaci alla sera si registra-va un miglior controllo dei valori pressori nelle 24 h e not-turni,un maggior declino della pressione arteriosa duran-te la notte rispetto al giorno e una minore prevalenza di pazienti “non dipper” (32% vs 52%, p < 0,001). L’ assun-zione dei farmaci antipertensivi alla sera si associava inoltre a un rischio minore di sviluppare diabete (4,8% vs 12,1% di nuovi casi, HR 0,43 [0,31-0, 61], p<0,001) dopo un aggiustamento per fattori confondenti (glicemia a digiuno,circonferenza della vita, pressione si-stolica me-dia notturna, pattern pressorio “dipper/non dipper”, ma-lattia renale cronica).In un’analisi di sotto-gruppo, la ri-duzione del rischio di sviluppare diabete risultava signi-ficativa per l’assunzione serale di antagonisti del recet-tore dell'angiotensina II (HR 0,39[0,22-0,69],p<0,001), ACE-in (HR 0,31 [0,12-0,79], p <0,015) e β-bloccanti(in particolare il Nebivololo;HR 0,35 [0,14-0,85], p<0,021), mentre il dato non veniva confermato per i calcio-anta-gonisti, i diuretici e i β-bloccanti.

In Conclusione nei pazienti ipertesi non diabetici l’ assun-zione di farmaci antipertensivi (in particolare i RAAS) alla sera piuttosto che al risveglio, migliora il controllo pres-sorio e riduce il rischio di sviluppare diabete. Questo stu-dio dimostra che l’assunzione della terapia antiperten-siva prima di coricarsi riduce il rischio di sviluppare diabete. Ramón C.Hermida, Diana E. Ayala, Artemio Mo-jón,José R.Fernández:Bedtime ingestion of hypertension medications reduces the risk of new-onset type 2 diabetes:a randomised controlled trial.Diabetologia 2016, 59: 255-265. 

 

 

Hermida R et al.su European Heart Journal hanno di re- cente pubblicato i risultati del trial Hygia Chronotherapy, che è stato condotto nell'ambito delle cure primarie. Sono stati confrontati gli effetti della terapia anti-iper-tensiva somministrata in 2 diversi momenti della giorna-ta, prima di coricarsi e al risveglio, al fine di valutare se il timing della somministrazione influenza la riduzione del rischio cardiovascolare prodotta dal trattamento dell’ ipertensione arteriosa. Lo studio è multicentrico, prospet-tico e controllato ha arruolato 19.084 pazienti ipertesi (10.614 uomini e 8.470 donne con età media d 60,5 ± 13,7 anni); essi sono stati randomizzati (1:1) a ricevere l'intera dose giornaliera della terapia anti-ipertensiva (≥1 farmaci) al momento di coricarsi (n=9.552) o al risveglio (n=9532). All'arruolamento e durante il follow-up (com-prensivo di almeno una visita all'anno), il controllo pres-sorio è stato valutato mediante monitoraggio ambula-toriale della pressione arteriosa condotto per 48 ore. Durante il follow-up (di durata mediana pari a 6.3 anni) l’outcome primario, costituito dal composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, scompenso cardiaco o ictus,è stato osser-vato in 1752 partecipanti. Dopo aggiustamento per fattori confondenti (età, sesso, comorbilità quali diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, fumo,colesterolo HDL, pres-sione sistolica media notturna e precedenti eventi cardio-vascolari), il rischio di andare incontro all’outcome prima-rio è risultato significativamente più basso nei sog-getti in cui la terapia era stata somministrata al momento di coricarsi, sia per quanto riguarda l’outcome composito (0.55, IC 95% 0.50-0.61; p <0.001) sia per i suoi singoli componenti (p<0.001 per tutte le componenti), ovvero mortalità cardiovascolare (0.44, CI 0.34-0.56), infarto del miocardio (0.66, CI 0.52-0.84), rivascolarizzazione coro-narica (0.60, CI 0.47-0.75), scompenso cardiaco (0.58, CI 0.49-0.70) e ictus (0.51,0.41-0.63).Pertanto, possiamo concludere che l’assunzione serale della terapia antiper-tensiva determina una maggiore riduzione del rischio cardiovascolare rispetto alla stessa terapia sommini-strata la mattina al risveglio. Hermida R et al. European Heart Journal. Epub ahead of print, October 2019.https:// doi. org/10.1093/-eur-heartj/-ehz754.